Ocena bezpieczeństwa i skuteczności inarigiwiru u pacjentów bez marskości wątroby, z ujemnym wynikiem antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B, zakażonych wirusem HBV i otrzymujących lub przerywających leczenie inhibitorem NUC

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety zakażone HBV w wieku od 18 do 70 lat włącznie
2. USG, tomografia komputerowa (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w ciągu 6 miesięcy od daty włączenia (kohorta 1) lub daty randomizacji (kohorta 2) bez cech marskości lub raka wątrobowokomórkowego (HCC)
3. Musi być chętny i zdolny do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących studiów
4. Mieć HBV DNA <LLOQ podczas badań przesiewowych
5. AlAT w normie lub, jeśli podwyższona, <2 × ULN z udokumentowaną etiologią podwyższenia, taką jak niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) potwierdzona przez USG lub wynik parametru kontrolowanego osłabienia (CAP) > 280 w elastografii
6. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (u kobiet w wieku rozrodczym) udokumentowany w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki IP. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny, w celu potwierdzenia wymagane jest kontrolne badanie surowicy

7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia badanym lekiem. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą uzgodnić, że oni lub ich partnerki będą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia badanym lekiem. Osobom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia badanym lekiem.

   • Kobiety w wieku rozrodczym to dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły obustronnego podwiązania jajowodów, obustronnego wycięcia jajników ani histerektomii; lub które nie były po menopauzie (tj. nie miesiączkowały wcale) przez co najmniej 1 rok.
   • Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, iniekcyjne, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne), sterylizacja partnera lub całkowita abstynencja od współżycia heteroseksualnego, gdy jest to preferowany i zwyczajowy styl życia pacjentki. Uwaga: metoda podwójnej bariery (np. syntetyczne prezerwatywy, diafragma lub kapturek naszyjkowy z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym), okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, objawowo-termiczna, poowulacyjna), odstawienie (stosunek przerwany), brak miesiączki i sam środek plemnikobójczy są niedopuszczalne jako wysoce skuteczne metody antykoncepcji.
8. Musi być w stanie zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF); zgodę należy uzyskać przed rozpoczęciem procedury badania

Ponadto badani muszą spełniać kryteria specyficzne dla kohorty wymienione poniżej:

Kohorta 1:

1. Osoby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg na udokumentowanych NUC przez ≥3 lata z niewykrywalnym DNA HBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) udokumentowane co najmniej raz w roku w ciągu ostatnich 2 lat. NUC mogą obejmować tenofowir, entekawir, telbiwudynę, lamiwudynę, adefowir i tenofowir-5TC.
2. HBsAg <1000 j.m. podczas badania przesiewowego
3. Planowanie przerwania terapii NUC

Kohorta 2:

1. Osoby z ujemnym wynikiem HBeAg na udokumentowanych NUC przez ≥1 rok z niewykrywalnym DNA HBV metodą PCR udokumentowanym co najmniej 1 raz w ciągu ostatnich 6 miesięcy. NUC mogą obejmować tenofowir, entekawir, telbiwudynę, lamiwudynę, adefowir i tenofowir-5TC.
2. Planuje kontynuację terapii NUC

Kryteria wyłączenia:

1. Wszelkie wcześniejsze wyniki biopsji wątroby potwierdzające chorobę metavir F3 lub F4
2. Jakakolwiek historia dekompensacji choroby wątroby, w tym historia wodobrzusza, encefalopatii lub żylaków

3. Dowody zaawansowanego zwłóknienia, jak zdefiniowano przez Fibroscan podczas wizyty przesiewowej w dniu

   ≥8 kPa. Jeśli Fibroscan nie jest dostępny, osoby z wynikiem Fibrotest ≥0,65 i transaminazą asparaginianową (AST):wskaźnik współczynnika płytek krwi (APRI) ≥1,0 ​​są wykluczone (pacjenci nie zostaną wykluczeni, jeśli tylko 1 wynik testu Fibrotest lub APRI jest wyższy niż dopuszczalny)

4. Parametry laboratoryjne poza określonymi progami:

   4.1 Białe krwinki <4000 komórek/μl (<4,0×109/l) 4.2 Hemoglobina <11 g/dl (<110 g/l) dla kobiet, <13 g/dl (<130 g/l) dla mężczyzn 4.3 Płytki krwi <130 000 na μl (<130×109/l) 4,4 Albumina <3,5 g/dl (<35 g/l) 4,5 Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,5 4,6 Bilirubina całkowita >1,2 mg/dl (>20,52 μmol/l) lub alfa-fetoproteina (AFP) >50 ng/ml (>180,25 nmol/l). Pacjenci z podwyższoną bilirubiną pośrednią i znaną chorobą Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy. Pacjenci z AFP >50 ng/ml, ale <500 ng/ml mogą być włączeni, jeśli tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny wykonane w ciągu 3 miesięcy nie wykażą obecności HCC 4,7 Kreatynina >1,2 mg/dl (>106,08 μmol/l) i klirens kreatyniny < 50 ml/min (<0,83 l/s/m2)

5. Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu D
6. Dowody lub historia HCC
7. Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem określonych nowotworów, które można wyleczyć chirurgicznie (rak podstawnokomórkowy skóry itp.). Osoby podlegające ocenie pod kątem możliwej złośliwości nie kwalifikują się
8. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub neurologiczna
9. Otrzymano przeszczep narządu litego lub szpiku kostnego
10. Otrzymane w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub spodziewane przedłużone leczenie immunomodulatorami (np. kortykosteroidami) lub lekami biologicznymi (np. przeciwciałem monoklonalnym, IFN)
11. Pacjenci obecnie przyjmujący leki, które są transportowane przez polipeptyd 1 transportujący aniony organiczne (OATP1), w tym między innymi atazanawir, ryfampicyna, cyklosporyna, eltrombopag, gemfibrozyl, lopinawir/rytonawir i sakwinawir
12. Wykorzystanie innego agenta badawczego w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
13. Bieżące nadużywanie alkoholu lub substancji psychoaktywnych uznane przez Badacza za potencjalnie zakłócające zgodność
14. Kobiety, które są w ciąży lub mogą chcieć zajść w ciążę podczas badania
15. Jeśli badacz uważa, że ​​potencjalny uczestnik nie będzie w stanie spełnić wymagań protokołu i ukończyć badania
16. Każdy stan chorobowy, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę celów badania lub bezpieczeństwa uczestników