Evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​inarigivir hos ikke-cirrhotiske, hepatitis B e antigen-negative forsøgspersoner inficeret med HBV-virus og modtager eller stopper behandling med en NUC-hæmmer

Inklusionskriterier:

1. HBV-inficerede mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 70 år inklusive
2. Ultralyd, computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 6 måneder efter tilmelding (kohorte 1) eller randomiseringsdato (kohorte 2) uden tegn på skrumpelever eller hepatocellulært karcinom (HCC)
3. Skal være villig og i stand til at overholde alle studiekrav
4. Har HBV DNA <LLOQ ved screening
5. ALAT normal eller, hvis forhøjet, <2× ULN med en dokumenteret ætiologi for forhøjelse såsom non-alcoholic fatty lever disease (NAFLD) bekræftet ved enten ultralyd eller kontrolleret attenuation parameter (CAP) score >280 på elastografi
6. Negativ urin- eller serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) dokumenteret inden for 24-timersperioden forud for den første dosis af IP. Hvis uringraviditetstesten er positiv, er en opfølgende serumtest nødvendig for bekræftelse

7. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling. Mænd med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere, at de eller deres partnere vil bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling.

   • Kvinder i den fødedygtige alder er seksuelt modne kvinder, som ikke har gennemgået bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi; eller som ikke har været postmenopausale (dvs. som slet ikke har haft menstruation) i mindst 1 år.
   • Meget effektive præventionsmetoder er hormonelle præventionsmidler (orale, injicerbare, plaster, intrauterine anordninger), sterilisering af mandlige partnere eller total afholdenhed fra heteroseksuelt samleje, når dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen. Bemærk: Dobbeltbarrieremetoden (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel), periodisk abstinens (såsom kalender, symptotermisk, post-ægløsning), abstinenser (coitus interruptus), amenoré metode, og kun sæddræbende midler er ikke acceptable som højeffektive præventionsmetoder.
8. Skal have evnen til at forstå og underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF); samtykke skal indhentes, inden undersøgelsesprocedurer påbegyndes

Derudover skal fagene opfylde de kohortespecifikke kriterier, der er anført nedenfor:

Kohorte 1:

1. HBeAg-negative forsøgspersoner på dokumenterede NUC'er i ≥3 år med upåviselig HBV-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) dokumenteret mindst årligt i løbet af de sidste 2 år. NUC'er kan omfatte tenofovir, entecavir, telbivudin, lamivudin, adefovir og tenofovir-5TC.
2. HBsAg <1000 IE ved screening
3. Planlægger at seponere NUC-terapi

Kohorte 2:

1. HBeAg-negative forsøgspersoner på dokumenterede NUC'er i ≥1 år med upåviselig HBV-DNA ved PCR dokumenteret ved mindst 1 lejlighed inden for de sidste 6 måneder. NUC'er kan omfatte tenofovir, entecavir, telbivudin, lamivudin, adefovir og tenofovir-5TC.
2. Planlægger at fortsætte NUC-terapien

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere leverbiopsi-bevis på metavir F3- eller F4-sygdom
2. Enhver historie med dekompensation af leversygdom, herunder ascites, encefalopati eller varicer

3. Bevis på fremskreden fibrose som defineret af Fibroscan ved screeningsbesøget af

   ≥8 kPa. Hvis Fibroscan ikke er tilgængelig, udelukkes forsøgspersoner med både en Fibrotest ≥0,65 og aspartattransaminase (AST):blodpladeforholdsindeks (APRI) ≥1,0 ​​(personer vil ikke blive udelukket, hvis kun 1 af Fibrotest- eller APRI-resultaterne er højere end tilladt)

4. Laboratorieparametre ikke inden for definerede tærskler:

   4.1 Hvide blodlegemer <4000 celler/μL (<4.0×109/L) 4.2 Hæmoglobin <11 g/dL (<110 g/L) for kvinder, <13 g/dL (<130 g/L) for mænd 4.3 Blodplader <130.000 pr. μL (<130×109/L) 4,4 Albumin <3,5 g/dL (<35 g/L) 4,5 International normaliseret ratio (INR) >1,5 4,6 Total bilirubin >1,2 mg/dL (>20,52 μmol/L) eller alfa-føtoprotein (AFP) >50 ng/ml (>180,25 nmol/L). Personer med forhøjet indirekte bilirubin og kendt Gilberts sygdom kan inkluderes, hvis direkte bilirubin er inden for normale grænser. Forsøgspersoner med en AFP >50 ng/ml, men <500 ng/mL kan inkluderes, hvis CT-scanning eller MR udført inden for 3 måneder ikke viser tegn på HCC 4.7 Kreatinin >1,2 mg/dL (>106,08 μmol/L) og kreatininclearance < 50 mL/min (<0,83 L/s/m2)

5. Samtidig infektion med hepatitis C-virus (HCV), humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis D-virus
6. Bevis eller historie om HCC
7. Malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af specifikke kræftformer, der helbredes ved kirurgisk resektion (basalcellehudkræft osv.). Emner under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalificerede
8. Betydelig kardiovaskulær, lunge- eller neurologisk sygdom
9. Modtaget fast organ eller knoglemarvstransplantation
10. Modtaget inden for 3 måneder efter screening eller forventes at modtage forlænget behandling med immunmodulatorer (f.eks. kortikosteroider) eller biologiske lægemidler (f.eks. monoklonalt antistof, IFN)
11. Forsøgspersoner, der i øjeblikket tager medicin(er), der transporteres gennem organisk aniontransporterende polypeptid 1 (OATP1), inklusive, men ikke begrænset til, atazanavir, rifampin, cyclosporin, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir og saquinavir
12. Brug af et andet forsøgsmiddel inden for 3 måneder efter screening
13. Nuværende alkohol- eller stofmisbrug vurderet af efterforskeren til potentielt at forstyrre overholdelse
14. Kvinder, der er gravide eller måske ønsker at blive gravide under undersøgelsen
15. Hvis investigator mener, at den potentielle forsøgsperson ikke vil være i stand til at overholde kravene i protokollen og fuldføre undersøgelsen
16. Enhver medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening kunne forstyrre evalueringen af ​​forsøgets mål eller sikkerheden for forsøgspersonerne