Оценка безопасности и эффективности инаригивира у пациентов без цирроза печени, антиген-негативных по гепатиту В, инфицированных вирусом ВГВ и получающих или прекращающих лечение ингибитором NUC

Критерии включения:

1. ВГВ-инфицированные лица мужского и женского пола в возрасте от 18 до 70 лет включительно
2. УЗИ, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) в течение 6 месяцев после включения (группа 1) или даты рандомизации (группа 2) без признаков цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
3. Должен быть готов и способен выполнять все требования обучения
4. ДНК ВГВ <LLOQ при скрининге
5. АЛТ нормальный или, если он повышен, <2×ВГН с документально подтвержденной этиологией повышения, такой как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), подтвержденная ультразвуковым исследованием или параметром контролируемого ослабления (CAP) >280 баллов по данным эластографии
6. Отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке (для женщин детородного возраста), подтвержденный в течение 24 часов до первой дозы внутрибрюшинного введения. Если тест мочи на беременность положительный, для подтверждения требуется последующий тест сыворотки.

7. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Мужчины с партнершами, способными к деторождению, должны согласиться с тем, что они или их партнеры будут использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения.

   • Женщины детородного возраста - это половозрелые женщины, которым не была проведена двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия; или у которых не было постменопаузы (т.е. у которых вообще не было менструаций) в течение по крайней мере 1 года.
   • Высокоэффективными методами контрацепции являются гормональные контрацептивы (пероральные, инъекционные, пластыри, внутриматочные спирали), стерилизация партнера-мужчины или полное воздержание от гетеросексуальных контактов, когда это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта. Примечание. Метод двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем), периодическое воздержание (например, календарное, симптотермальное, постовуляционное), абстиненция (прерванный половой акт), лактационная аменорея метод и только спермицид не являются высокоэффективными методами контрацепции.
8. Должен иметь возможность понимать и подписывать письменную форму информированного согласия (ICF); согласие должно быть получено до начала процедур исследования

Кроме того, субъекты должны соответствовать определенным для когорты критериям, перечисленным ниже:

Группа 1:

1. HBeAg-отрицательные субъекты с документально подтвержденными НЯК в течение ≥3 лет с неопределяемой ДНК ВГВ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), документированной как минимум ежегодно в течение последних 2 лет. NUC могут включать тенофовир, энтекавир, телбивудин, ламивудин, адефовир и тенофовир-5TC.
2. HBsAg <1000 МЕ при скрининге
3. Планирование прекращения терапии НЯК

Когорта 2:

1. HBeAg-отрицательные субъекты с документально подтвержденными НЯК в течение ≥1 года с неопределяемой ДНК ВГВ с помощью ПЦР, подтвержденной как минимум 1 раз за последние 6 месяцев. NUC могут включать тенофовир, энтекавир, телбивудин, ламивудин, адефовир и тенофовир-5TC.
2. Планирование продолжения терапии НЯК

Критерий исключения:

1. Любые предшествующие данные биопсии печени о болезни метавира F3 или F4
2. Любая история декомпенсации заболевания печени, включая историю асцита, энцефалопатии или варикозного расширения вен

3. Признаки выраженного фиброза, определенные с помощью Fibroscan во время скринингового визита

   ≥8 кПа. Если Fibroscan недоступен, исключаются субъекты с Fibrotest ≥0,65 и индексом отношения аспартатаминотрансферазы (AST: APRI) ≥1,0 ​​(субъекты не будут исключены, если только 1 результат Fibrotest или APRI выше допустимого).

4. Лабораторные параметры вне установленных пороговых значений:

   4.1 Лейкоциты <4000 клеток/мкл (<4,0×109/л) 4.2 Гемоглобин <11 г/дл (<110 г/л) для женщин, <13 г/дл (<130 г/л) для мужчин 4.3 Тромбоциты <130 000 на мкл (<130×109/л) 4,4 Альбумин <3,5 г/дл (<35 г/л) 4,5 Международное нормализованное отношение (МНО) >1,5 4,6 Общий билирубин >1,2 мг/дл (>20,52 мкмоль/л) или альфа-фетопротеин (АФП) >50 нг/мл (>180,25 нмоль/л). Субъекты с повышенным непрямым билирубином и известной болезнью Жильбера могут быть включены, если прямой билирубин находится в пределах нормы. Субъекты с АФП > 50 нг/мл, но < 500 нг/мл могут быть включены, если КТ или МРТ, выполненные в течение 3 месяцев, не показывают признаков ГЦК 4.7 Креатинин > 1,2 мг/дл (> 106,08 мкмоль/л) и клиренс креатинина < 50 мл/мин (<0,83 л/с/м2)

5. Коинфекция вирусом гепатита С (HCV), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита D
6. Доказательства или история HCC
7. Злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением специфических видов рака, которые излечиваются путем хирургической резекции (базальноклеточный рак кожи и т. д.). Субъекты, проходящие оценку возможного злокачественного новообразования, не подходят
8. Значительное сердечно-сосудистое, легочное или неврологическое заболевание
9. Получил трансплантацию твердого органа или костного мозга
10. Получено в течение 3 месяцев после скрининга или предполагается длительное лечение иммуномодуляторами (например, кортикостероидами) или биологическими препаратами (например, моноклональными антителами, ИФН)
11. Субъекты, в настоящее время принимающие лекарства, которые транспортируются через полипептид 1, транспортирующий органические анионы (OATP1), включая, помимо прочего, атазанавир, рифампин, циклоспорин, элтромбопаг, гемфиброзил, лопинавир/ритонавир и саквинавир
12. Использование другого исследуемого агента в течение 3 месяцев после скрининга
13. Текущее злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами, которое, по мнению следователя, может помешать соблюдению
14. Женщины, которые беременны или могут захотеть забеременеть во время исследования
15. Если исследователь считает, что предполагаемый субъект не сможет выполнить требования протокола и завершить исследование
16. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке целей исследования или безопасности субъектов.