Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Inarigivir bei nicht zirrhotischen, Hepatitis-B-e-Antigen-negativen Probanden, die mit dem HBV-Virus infiziert sind und eine Behandlung mit einem NUC-Inhibitor erhalten oder abbrechen

Einschlusskriterien:

1. HBV-infizierte männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren
2. Ultraschall, Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung (Kohorte 1) oder Randomisierungsdatum (Kohorte 2) ohne Anzeichen einer Zirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms (HCC)
3. Muss bereit und in der Lage sein, alle Studienanforderungen zu erfüllen
4. HBV-DNA <LLOQ beim Screening haben
5. ALT normal oder, falls erhöht, < 2 × ULN mit einer dokumentierten Ätiologie für die Erhöhung, wie z
6. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter), der innerhalb von 24 Stunden vor der ersten IP-Dosis dokumentiert wurde. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv ist, ist zur Bestätigung ein Follow-up-Serumtest erforderlich

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, dass sie oder ihre Partner während der gesamten Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Männliche Probanden dürfen während der gesamten Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung kein Sperma spenden.

   • Frauen im gebärfähigen Alter sind geschlechtsreife Frauen, die sich keiner bilateralen Tubenligatur, bilateralen Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben; oder die seit mindestens 1 Jahr nicht postmenopausal waren (dh die überhaupt keine Menstruation hatten).
   • Hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung sind hormonelle Kontrazeptiva (orale, injizierbare, Pflaster, Intrauterinpessar), männliche Partnersterilisation oder völlige Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil der Person ist. Hinweis: Die Doppelbarrieremethode (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel), periodische Abstinenz (z. B. Kalender, symptothermal, nach dem Eisprung), Entzug (coitus interruptus), Laktationsamenorrhoe Verhütungsmethode und Spermizid allein sind als hochwirksame Verhütungsmethoden nicht akzeptabel.
8. Muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) zu verstehen und zu unterzeichnen; die Einwilligung muss vor Beginn des Studienverfahrens eingeholt werden

Darüber hinaus müssen die Probanden die unten aufgeführten kohortenspezifischen Kriterien erfüllen:

Kohorte 1:

1. HBeAg-negative Probanden auf dokumentierten NUCs für ≥ 3 Jahre mit nicht nachweisbarer HBV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), dokumentiert mindestens jährlich in den letzten 2 Jahren. NUCs können Tenofovir, Entecavir, Telbivudin, Lamivudin, Adefovir und Tenofovir-5TC umfassen.
2. HBsAg < 1000 IE beim Screening
3. Planen, die NUC-Therapie abzubrechen

Kohorte 2:

1. HBeAg-negative Probanden mit dokumentierten NUCs für ≥ 1 Jahr mit nicht nachweisbarer HBV-DNA durch PCR, die mindestens 1 Mal in den letzten 6 Monaten dokumentiert wurde. NUCs können Tenofovir, Entecavir, Telbivudin, Lamivudin, Adefovir und Tenofovir-5TC umfassen.
2. Planen, die NUC-Therapie fortzusetzen

Ausschlusskriterien:

1. Jeder frühere Leberbiopsie-Nachweis einer Metavir-F3- oder -F4-Erkrankung
2. Jegliche Dekompensation einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Aszites, Enzephalopathie oder Varizen in der Vorgeschichte

3. Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose, wie von Fibroscan beim Screening-Besuch definiert

   ≥8kPa. Wenn Fibroscan nicht verfügbar ist, werden Probanden mit sowohl einem Fibrotest ≥ 0,65 als auch einem Aspartat-Transaminase (AST):Plättchenverhältnis-Index (APRI) ≥ 1,0 ausgeschlossen (Probanden werden nicht ausgeschlossen, wenn nur 1 der Fibrotest- oder APRI-Ergebnisse höher als zulässig ist).

4. Laborparameter außerhalb definierter Grenzwerte:

   4.1 Weiße Blutkörperchen <4000 Zellen/μl (<4,0×109/l) 4.2 Hämoglobin <11 g/dl (<110 g/l) für Frauen, <13 g/dl (<130 g/l) für Männer 4.3 Blutplättchen <130.000 pro μL (<130×109/L) 4,4 Albumin <3,5 g/dL (<35 g/L) 4,5 International Normalized Ratio (INR) >1,5 4,6 Gesamtbilirubin >1,2 mg/dL (>20,52 μmol/L) oder Alpha-Fetoprotein (AFP) >50 ng/ml (>180,25 nmol/l). Patienten mit erhöhtem indirektem Bilirubin und bekannter Gilbert-Krankheit können eingeschlossen werden, wenn das direkte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt. Patienten mit einem AFP > 50 ng/ml, aber < 500 ng/ml können aufgenommen werden, wenn ein innerhalb von 3 Monaten durchgeführter CT-Scan oder MRT keinen Hinweis auf HCC 4,7 Kreatinin > 1,2 mg/dl (> 106,08 μmol/l) und eine Kreatinin-Clearance < zeigt 50 ml/min (<0,83 l/s/m2)

5. Co-Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem Hepatitis-D-Virus
6. Nachweis oder Vorgeschichte von HCC
7. Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme bestimmter Krebsarten, die durch chirurgische Resektion geheilt werden (Basalzell-Hautkrebs usw.). Probanden, die auf mögliche Malignität untersucht werden, sind nicht förderfähig
8. Signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder neurologische Erkrankung
9. Erhaltene Transplantation eines soliden Organs oder Knochenmarks
10. Innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening erhalten oder voraussichtlich eine längere Therapie mit Immunmodulatoren (z. B. Kortikosteroiden) oder Biologika (z. B. monoklonaler Antikörper, IFN) erhalten
11. Probanden, die derzeit Medikamente einnehmen, die durch organische Anionen transportierendes Polypeptid 1 (OATP1) transportiert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atazanavir, Rifampin, Cyclosporin, Eltrombopag, Gemfibrozil, Lopinavir/Ritonavir und Saquinavir
12. Verwendung eines anderen Prüfmittels innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
13. Aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Einschätzung des Ermittlers möglicherweise die Compliance beeinträchtigt
14. Frauen, die schwanger sind oder während der Studie schwanger werden möchten
15. Wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Proband die Anforderungen des Protokolls nicht erfüllen und die Studie abschließen kann
16. Jeder medizinische Zustand, der nach Meinung des Ermittlers die Bewertung der Studienziele oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen könnte