Valutazione della sicurezza e dell'efficacia di Inarigivir in soggetti non cirrotici, negativi all'antigene dell'epatite B e con infezione da virus HBV e che ricevono o interrompono il trattamento con un inibitore NUC

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile e femminile con infezione da HBV di età compresa tra 18 e 70 anni inclusi
2. Ecografia, tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) entro 6 mesi dall'arruolamento (Coorte 1) o dalla data di randomizzazione (Coorte 2) senza evidenza di cirrosi o carcinoma epatocellulare (HCC)
3. Deve essere disposto e in grado di soddisfare tutti i requisiti di studio
4. Avere HBV DNA <LLOQ allo screening
5. ALT normale o, se elevata, <2 × ULN con un'eziologia documentata per l'aumento come la steatosi epatica non alcolica (NAFLD) confermata dall'ecografia o dal punteggio del parametro di attenuazione controllata (CAP) > 280 su elastografia
6. Test di gravidanza su urina o siero negativo (per donne in età fertile) documentato entro il periodo di 24 ore prima della prima dose di IP. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo, è necessario un test sierologico di follow-up per la conferma

7. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono concordare che loro oi loro partner utilizzeranno un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.

   • Le donne in età fertile sono donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia; o che non sono in postmenopausa (cioè che non hanno avuto le mestruazioni) da almeno 1 anno.
   • Metodi contraccettivi altamente efficaci sono i contraccettivi ormonali (orali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini), la sterilizzazione del partner maschile o l'astinenza totale dai rapporti eterosessuali, quando questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Nota: il metodo a doppia barriera (p. es., preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida), astinenza periodica (come calendario, sintotermica, post-ovulazione), astinenza (coito interrotto), amenorrea da allattamento e il solo spermicida non sono accettabili come metodi contraccettivi altamente efficaci.
8. Deve avere la capacità di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF); il consenso deve essere ottenuto prima dell'inizio delle procedure dello studio

Inoltre, i soggetti devono soddisfare i criteri specifici di coorte elencati di seguito:

Coorte 1:

1. Soggetti HBeAg-negativi su NUC documentati per ≥3 anni con HBV DNA non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) documentata almeno una volta all'anno negli ultimi 2 anni. I NUC possono includere tenofovir, entecavir, telbivudina, lamivudina, adefovir e tenofovir-5TC.
2. HBsAg <1000 UI allo screening
3. Pianificazione di interrompere la terapia con NUC

Coorte 2:

1. Soggetti HBeAg-negativi su NUC documentati per ≥1 anno con HBV DNA non rilevabile mediante PCR documentato in almeno 1 occasione negli ultimi 6 mesi. I NUC possono includere tenofovir, entecavir, telbivudina, lamivudina, adefovir e tenofovir-5TC.
2. Pianificazione di continuare la terapia NUC

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente evidenza di biopsia epatica di malattia da metavir F3 o F4
2. Qualsiasi storia di scompenso di malattia epatica inclusa storia di ascite, encefalopatia o varici

3. Evidenza di fibrosi avanzata come definita da Fibroscan alla visita di screening di

   ≥8kPa. Se il Fibroscan non è disponibile, i soggetti con Fibrotest ≥0,65 e aspartato transaminasi (AST):indice del rapporto piastrinico (APRI) ≥1,0 ​​sono esclusi (i soggetti non saranno esclusi se solo 1 dei risultati di Fibrotest o APRI è superiore a quello consentito)

4. Parametri di laboratorio fuori soglia definita:

   4.1 Globuli bianchi <4000 cellule/μL (<4.0×109/L) 4.2 Emoglobina <11 g/dL (<110 g/L) per le femmine, <13 g/dL (<130 g/L) per i maschi 4.3 Piastrine <130.000 per μL (<130×109/L) 4,4 Albumina <3,5 g/dL (<35 g/L) 4,5 Rapporto normalizzato internazionale (INR) >1,5 4,6 Bilirubina totale >1,2 mg/dL (>20,52 μmol/L) o alfa-fetoproteina (AFP) >50 ng/mL (>180,25 nmol/L). I soggetti con bilirubina indiretta elevata e malattia di Gilbert nota possono essere inclusi se la bilirubina diretta rientra nei limiti normali. I soggetti con AFP >50 ng/mL ma <500 ng/mL possono essere inclusi se la TC o la RM eseguite entro 3 mesi non mostrano evidenza di HCC 4,7 Creatinina >1,2 mg/dL (>106,08 μmol/L) e clearance della creatinina < 50 ml/min (<0,83 l/s/m2)

5. Co-infezione con virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite D
6. Evidenza o anamnesi di HCC
7. Tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di tumori specifici che vengono curati mediante resezione chirurgica (cancro della pelle a cellule basali, ecc.). Non sono ammissibili i soggetti in valutazione per possibile malignità
8. Malattia cardiovascolare, polmonare o neurologica significativa
9. Ha ricevuto un trapianto di organo solido o di midollo osseo
10. Ricevuto entro 3 mesi dallo screening o si prevede di ricevere una terapia prolungata con immunomodulatori (p. es., corticosteroidi) o biologici (p. es., anticorpo monoclonale, IFN)
11. Soggetti che attualmente assumono farmaci trasportati attraverso il polipeptide 1 di trasporto di anioni organici (OATP1) inclusi, ma non limitati a, atazanavir, rifampicina, ciclosporina, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir e saquinavir
12. Uso di un altro agente sperimentale entro 3 mesi dallo screening
13. L'attuale abuso di alcol o sostanze giudicato dall'investigatore potenzialmente interferisce con la compliance
14. Donne in gravidanza o che potrebbero desiderare una gravidanza durante lo studio
15. Se lo sperimentatore ritiene che il potenziale soggetto non sarà in grado di soddisfare i requisiti del protocollo e completare lo studio
16. Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione degli obiettivi dello studio o la sicurezza dei soggetti