Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van inarigivir bij niet-cirrose, hepatitis B en antigeen-negatieve proefpersonen die zijn geïnfecteerd met het HBV-virus en die een behandeling met een NUC-remmer krijgen of stoppen

Inclusiecriteria:

1. HBV-geïnfecteerde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot en met 70 jaar
2. Echografie, computertomografie (CT) scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) binnen 6 maanden na inschrijving (Cohort 1) of randomisatie (Cohort 2) datum zonder bewijs van cirrose of hepatocellulair carcinoom (HCC)
3. Moet bereid en in staat zijn om aan alle studievereisten te voldoen
4. Heb HBV DNA <LLOQ bij screening
5. ALT normaal of, indien verhoogd, <2× ULN met een gedocumenteerde etiologie voor verhoging zoals niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) bevestigd door ofwel echografie of gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP) score >280 op elastografie
6. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) gedocumenteerd binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis IP. Als de urine-zwangerschapstest positief is, is een vervolgserumtest vereist ter bevestiging

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen dat zij of hun partners een zeer effectieve anticonceptiemethode zullen gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de studiebehandeling. Mannelijke proefpersonen mogen tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling geen sperma doneren.

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn geslachtsrijpe vrouwen die geen bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie hebben ondergaan; of die gedurende ten minste 1 jaar niet postmenopauzaal zijn geweest (dwz helemaal niet menstrueren).
   • Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn hormonale anticonceptiva (oraal, injecteerbaar, pleister, intra-uteriene apparaten), sterilisatie van mannelijke partners of volledige onthouding van heteroseksuele omgang, wanneer dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt is. Opmerking: de dubbele-barrièremethode (bijv. synthetische condooms, pessarium of cervicaal kapje met zaaddodend schuim, crème of gel), periodieke onthouding (zoals kalender, symptothermische, post-ovulatie), onthouding (coïtus interruptus), lactatie-amenorroe methode, en zaaddodend middel alleen zijn niet aanvaardbaar als zeer effectieve anticonceptiemethoden.
8. Moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijke toestemmingsverklaring (ICF) te begrijpen en te ondertekenen; toestemming moet worden verkregen voordat de studieprocedures worden gestart

Bovendien moeten proefpersonen voldoen aan de onderstaande cohortspecifieke criteria:

Cohort 1:

1. HBeAg-negatieve proefpersonen op gedocumenteerde NUC's gedurende ≥3 jaar met niet-detecteerbaar HBV-DNA door middel van polymerasekettingreactie (PCR), minstens jaarlijks gedocumenteerd in de afgelopen 2 jaar. NUC's kunnen tenofovir, entecavir, telbivudine, lamivudine, adefovir en tenofovir-5TC omvatten.
2. HBsAg <1000 IE bij screening
3. Van plan om de NUC-therapie stop te zetten

Cohort 2:

1. HBeAg-negatieve proefpersonen op gedocumenteerde NUC's gedurende ≥1 jaar met niet-detecteerbaar HBV-DNA door middel van PCR gedocumenteerd bij ten minste 1 keer in de afgelopen 6 maanden. NUC's kunnen tenofovir, entecavir, telbivudine, lamivudine, adefovir en tenofovir-5TC omvatten.
2. Van plan om de NUC-therapie voort te zetten

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere leverbiopsie die wijst op de ziekte van metavir F3 of F4
2. Elke voorgeschiedenis van decompensatie van leverziekte inclusief voorgeschiedenis van ascites, encefalopathie of varices

3. Bewijs van gevorderde fibrose zoals gedefinieerd door Fibroscan tijdens het screeningsbezoek van

   ≥8 kPa. Als Fibroscan niet beschikbaar is, worden proefpersonen met zowel een Fibrotest ≥0,65 als een aspartaattransaminase (AST):bloedplaatjesratio-index (APRI) ≥1,0 ​​uitgesloten (proefpersonen worden niet uitgesloten als slechts 1 van de Fibrotest- of APRI-resultaten hoger is dan toegestaan)

4. Laboratoriumparameters niet binnen gedefinieerde drempels:

   4.1 Witte bloedcellen <4000 cellen/μL (<4,0×109/L) 4.2 Hemoglobine <11 g/dL (<110 g/L) voor vrouwen, <13 g/dL (<130 g/L) voor mannen 4.3 Bloedplaatjes <130.000 per μL (<130×109/L) 4,4 Albumine <3,5 g/dL (<35 g/L) 4,5 International Normalised Ratio (INR) >1,5 4,6 Totaal bilirubine >1,2 mg/dL (>20,52 μmol/L) of alfa-fetoproteïne (AFP) >50 ng/ml (>180,25 nmol/L). Proefpersonen met een verhoogde indirecte bilirubine en bekende ziekte van Gilbert kunnen worden opgenomen als de directe bilirubine binnen normale grenzen ligt. Proefpersonen met een AFP >50 ng/ml maar <500 ng/ml kunnen worden opgenomen als CT-scan of MRI, uitgevoerd binnen 3 maanden, geen bewijs vertoont van HCC 4,7 Creatinine >1,2 mg/dL (>106,08 μmol/L) en creatinineklaring < 50 ml/min (<0,83 l/s/m2)

5. Gelijktijdige infectie met hepatitis C-virus (HCV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis D-virus
6. Bewijs of geschiedenis van HCC
7. Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van specifieke kankers die worden genezen door chirurgische resectie (basaalcelkanker, enz.). Onderwerpen die worden beoordeeld op mogelijke maligniteit komen niet in aanmerking
8. Significante cardiovasculaire, pulmonale of neurologische ziekte
9. Vaste orgaan- of beenmergtransplantatie ontvangen
10. Ontvangen binnen 3 maanden na screening of naar verwachting langdurige therapie met immunomodulatoren (bijv. Corticosteroïden) of biologische geneesmiddelen (bijv. Monoklonaal antilichaam, IFN)
11. Proefpersonen die momenteel medicijnen gebruiken die worden getransporteerd door organisch aniontransporterend polypeptide 1 (OATP1), waaronder, maar niet beperkt tot, atazanavir, rifampicine, ciclosporine, eltrombopag, gemfibrozil, lopinavir/ritonavir en saquinavir
12. Gebruik van een ander onderzoeksmiddel binnen 3 maanden na Screening
13. Actueel alcohol- of middelenmisbruik dat door de onderzoeker wordt beoordeeld als mogelijk in strijd met de naleving
14. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger willen worden tijdens het onderzoek
15. Als de onderzoeker denkt dat de toekomstige proefpersoon niet in staat zal zijn om te voldoen aan de vereisten van het protocol en het onderzoek niet te voltooien
16. Elke medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksdoelstellingen of de veiligheid van de proefpersonen zou kunnen verstoren