Almonertinib Plus Quimioterapia como tratamento de primeira linha em pacientes com mutação genética supressora de tumor concomitante com EGFR (ACROSS2)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.
• Homem ou mulher, idade mínima de 18 anos.
• NSCLC localmente avançado ou metastático confirmado patologicamente (por exemplo, isso pode ocorrer recorrência sistêmica após cirurgia anterior para doença em estágio inicial ou pacientes podem ser diagnosticados recentemente com doença em estágio IIIB/IV de acordo com AJCC v8.0). -- - -
• Os pacientes devem ser virgens de tratamento para NSCLC localmente avançado ou metastático. desde que todos os outros critérios de entrada sejam satisfeitos.
• A terapia adjuvante anterior, neoadjuvante e radioquimioterapia concomitante é permitida (quimioterapia, radioterapia, agentes em investigação) se 6 meses ou mais se passaram desde a conclusão da terapia.
• O tumor abriga uma das 2 mutações comuns de EGFR conhecidas por estarem associadas à sensibilidade de EGFR-TKI (Ex19del, L858R), em combinação com mutações de genes supressores de tumor avaliadas por teste central usando amostra de tecido tumoral.
• Um status de desempenho da OMS igual a 0-1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas.
• Pelo menos 1 lesão que não tenha sido irradiada anteriormente, que não tenha sido escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo e que possa ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter eixo curto ≥ 15mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), o que for adequado para medições repetidas com precisão. Se existir apenas uma lesão mensurável, é aceitável usá-la (como uma lesão-alvo), desde que não tenha sido previamente irradiada e as varreduras de avaliação do tumor de linha de base sejam feitas pelo menos 14 dias antes da realização da biópsia de triagem.

• As mulheres devem usar medidas contraceptivas adequadas durante todo o estudo; não deve estar amamentando no momento da triagem, durante o estudo e até 3 meses após a conclusão do estudo; e deve ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiver potencial para engravidar ou deve ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo 1 dos seguintes critérios na triagem:

  1. Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
  2. Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais, após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para o laboratório .
  3. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por laqueadura.
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos).
• Para inclusão no estudo, o paciente deve fornecer um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Tratamento com qualquer um dos seguintes:

  1. Tratamento prévio com terapia anticancerígena sistêmica para NSCLC localmente avançado ou metastático, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou qualquer medicamento experimental.
  2. Tratamento prévio com um EGFR TKI.
  3. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
  4. Radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação para > 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose de medicamento em estudo.
  5. Medicamentos que são predominantemente fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos sensíveis do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer malignidade concomitante e/ou outra malignidade ativa que tenha exigido tratamento dentro de 2 anos da primeira dose do medicamento do estudo.
• Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o Grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e Grau 2, neuropatia anterior relacionada à terapia com platina.
• Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e não necessitem de esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Pacientes que receberam vacina contra febre amarela ou outra vacina viva atenuada durante o tratamento com pemetrexede.

• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada ou diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torna indesejável a participação do paciente no estudo OU que prejudicaria a conformidade com o protocolo, como infecção ativa. A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Náuseas refratárias, vômitos ou doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o medicamento do estudo ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de Almonertinib.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando a máquina de ECG da clínica de triagem e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT (QTcF).
  2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
  3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer concomitante medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
  4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40%.
• História médica anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 × 109 / L
  2. Contagem de plaquetas <100×109/L
  3. Hemoglobina <90 g/L（<9 g/dL）
  4. Alanina aminotransferase > 2,5 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
  5. Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 × LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
  6. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × LSN se não houver metástases hepáticas ou > 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
  7. Creatinina > 1,5 × LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft-Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 × LSN.
• Mulheres que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo na urina ou no soro na Visita de Triagem.
• História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo de Almonertinibe, ou a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao Almonertinibe.
• Pacientes alérgicos ao pemetrexede ou a qualquer outro componente da preparação, carboplatina ou outros compostos contendo platina.
• Pacientes com contra-indicações de pemetrexede e carboplatina.
• Qualquer doença ocular grave e descontrolada que possa, na opinião do oftalmologista, representar um risco específico para a segurança do paciente.
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.