Almonertinib plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit gleichzeitiger EGFR-Tumorsuppressor-Genmutation (ACROSS2)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
• Männlich oder weiblich, Alter mindestens 18 Jahre.
• Pathologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC (z. B. kann dies ein systemisches Rezidiv nach einer früheren Operation im Frühstadium der Erkrankung sein, oder bei Patienten kann eine Erkrankung im Stadium IIIB/IV gemäß AJCC v8.0 neu diagnostiziert werden). -----
• Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC müssen behandlungsnaiv sein. sofern alle anderen Teilnahmekriterien erfüllt sind.
• Eine vorherige adjuvante, neoadjuvante Therapie und begleitende Radiochemotherapie ist zulässig (Chemotherapie, Strahlentherapie, Prüfpräparate), wenn seit Abschluss der Therapie 6 Monate oder mehr vergangen sind.
• Der Tumor enthält eine der 2 häufigen EGFR-Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie mit der EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert sind (Ex19del, L858R), in Kombination mit Tumorsuppressorgen-Mutationen, die durch zentrale Tests unter Verwendung einer Tumorgewebeprobe bewertet wurden.
• Ein WHO-Leistungsstatus von 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
• Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, die während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse haben müssen). ≥ 15 mm) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), je nachdem, was für genau wiederholte Messungen geeignet ist. Wenn nur eine messbare Läsion vorhanden ist, kann diese (als Zielläsion) verwendet werden, solange sie nicht zuvor bestrahlt wurde und mindestens 14 Tage nach der Durchführung der Screening-Biopsie Ausgangsscans zur Tumorbewertung durchgeführt werden.

• Frauen sollten während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden; sollte zum Zeitpunkt des Screenings, während der Studie und bis 3 Monate nach Abschluss der Studie nicht stillen; und muss vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn er gebärfähig ist, oder muss nachweislich nicht gebärfähig sein, indem er 1 der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt:

  1. Postmenopausal definiert als Alter über 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
  2. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger amenorrhoisch sind, nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen und mit luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für das Labor .
  3. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht durch Tubenligatur.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden.
• Für die Aufnahme in die Studie muss der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit einem der folgenden:

  1. Vorherige Behandlung mit systemischer Krebstherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie oder einem Prüfpräparat.
  2. Vorbehandlung mit einem EGFR TKI.
  3. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  4. Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Palliation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von > 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis Medikament studieren.
  5. Medikamente, die überwiegend starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder empfindliche Substrate von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen Breite innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments sind.
• Jede gleichzeitige und/oder andere aktive Malignität, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt werden musste.
• Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger platintherapiebedingter Neuropathie.
• Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

Patienten, die während der Behandlung mit Pemetrexed einen Gelbfieberimpfstoff oder einen anderen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.

• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen ODER die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, wie z. B. eine aktive Infektion. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Refraktäre Übelkeit, Erbrechen oder chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Almonertinib ausschließen würde.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des EKG-Geräts der Screening-Klinik und Fridericias Formel für die QT-Intervall-Korrektur (QTcF).
  2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
  3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 × 109 / L
  2. Thrombozytenzahl <100×109 / L
  3. Hämoglobin <90 g/L (<9 g/dL)
  4. Alanin-Aminotransferase > 2,5 × obere Normgrenze (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen oder > 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
  5. Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 × ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
  6. Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5 × ULN ist.
• Frauen, die stillen oder beim Screening-Besuch einen positiven Schwangerschaftstest im Urin oder Serum haben.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von Almonertinib oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Almonertinib.
• Patienten, die allergisch gegen Pemetrexed oder einen anderen Bestandteil des Präparats, Carboplatin oder andere platinhaltige Verbindungen sind.
• Patienten mit Kontraindikationen für Pemetrexed und Carboplatin.
• Jede schwere und unkontrollierte Augenerkrankung, die nach Ansicht des Augenarztes ein besonderes Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen kann.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienbewertung beeinträchtigen würde.