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Mecanismos de Efeitos Adversos de Beta-Agonistas de Longa Duração na Asma (MAELABA)

21 de abril de 2023 atualizado por: Imperial College London
Este estudo visa elucidar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes aos efeitos adversos associados ao uso de beta-agonistas de longa duração (LABAs) na asma. Os participantes com asma leve serão inscritos em um estudo não cego de braço único, no qual receberão 2 semanas de monoterapia com xinafoato de salmeterol, seguido por um período de washout de 2 semanas, seguido por 2 semanas de terapia combinada de xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona. A indução de mediadores pró-inflamatórios relevantes para a doença asmática nas vias aéreas será medida em cada estágio e correlacionada com parâmetros clínicos relevantes.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O uso de beta-agonistas de ação prolongada (LABAs) isoladamente para tratar a asma tem sido associado ao aumento das taxas de mortalidade. Entre 2012 e 2013, 3% dos pacientes que morreram de asma no Reino Unido estavam em monoterapia com LABA, apesar das diretrizes recomendando que os LABAs sempre devem ser administrados com corticosteroides inalatórios (ICS). A monoterapia com LABA salmeterol foi associada a um aumento significativo nas taxas de mortalidade relacionadas à asma quando usado sem ICS. Quando o salmeterol é usado com ICS, não está associado a um risco aumentado de eventos graves relacionados à asma e está associado a menos exacerbações do que quando se usa apenas ICS. O objetivo deste estudo é entender os mecanismos que explicam porque o uso de LABA isoladamente causa piores resultados em pacientes com asma. Se os mecanismos puderem ser compreendidos com sucesso, isso poderá fornecer mais evidências convincentes para otimizar a segurança desses medicamentos nas doenças das vias aéreas.

O objetivo primário deste estudo será: determinar se a monoterapia com LABA com salmeterol por 2 semanas em pacientes asmáticos induz mediadores relevantes para a doença (conforme identificados por meio de estudos ex vivo) nas vias aéreas in vivo; e determinar se a terapia de combinação LABA/ICS com xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona por 2 semanas nos mesmos pacientes asmáticos irá abolir a indução de mediadores relevantes para a doença nas vias aéreas in vivo. Se puder ser demonstrado que os níveis desses mediadores inflamatórios aumentam nas vias aéreas de pacientes asmáticos quando eles estão em monoterapia com salmeterol xinafoato, e que esse efeito diminui quando os pacientes asmáticos estão em terapia combinada de salmeterol xinafoato/propionato de fluticasona, isso fornecerá evidências para um mecanismo subjacente aos efeitos adversos do salmeterol em pacientes asmáticos.

Os objetivos secundários serão determinar o impacto da monoterapia LABA com xinafoato de salmeterol por 2 semanas e terapia LABA/ICS com xinafoato de fluticasona/salmeterol por 2 semanas nos seguintes parâmetros em pacientes asmáticos: função pulmonar (avaliada por espirometria); inflamação das vias aéreas (avaliada pela medição da fração exalada de óxido nítrico); hiperresponsividade das vias aéreas (avaliada por teste de provocação com histamina); controle dos sintomas da asma (avaliado pelo Asthma Control Questionnaire-6); e concentração sérica de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e concentração de BDNF plaquetário.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

24

Estágio

  • Fase 4

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

  • Nome: Sebastian L Johnston, MBBS PhD FRCP FRSB FMedSci
  • Número de telefone: +44 20 7594 3764
  • E-mail: s.johnston@imperial.ac.uk

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Reino Unido
      • London, Reino Unido, W2 1NY
        • Recrutamento
        • St Mary's Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Sebastian L Johnston, MBBS PhD FRCP FRSB FMedSci
        • Subinvestigador:
          • Aran Singanayagam, MBChB PhD MRCP
        • Subinvestigador:
          • Patrick Mallia, MD PhD FRCP
        • Subinvestigador:
          • Onn Min Kon, MD FRCP

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

  • Idade > 18 anos
  • Um diagnóstico médico de asma (leve em gravidade)
  • Nenhum tratamento regular atual para asma ou tratamento regular para asma nas 6 semanas anteriores; apenas uma história de uso de inaladores broncodilatadores de curta duração sob demanda é permitida
  • Valor VEF1 pré-broncodilatador > 80% do valor previsto

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

  • História ou evidência de doença respiratória crônica além da asma
  • Histórico ou evidência de outra doença, resultados de exames de sangue fora do intervalo de referência normal ou uso de medicamentos que possam prejudicar a capacidade dos participantes de realizar o estudo com segurança ou a capacidade dos pesquisadores de interpretar os resultados do estudo; isso inclui, mas não está limitado ao uso de anticoagulantes (p. varfarina), inibidores do receptor de difosfato de adenosina (ADP) (p. clopidogrel), terapia antirretroviral (devido ao potencial de interação com a fluticasona), alguns agentes antifúngicos (devido ao potencial de interação com a fluticasona) e betabloqueadores
  • Uso atual ou uso nas últimas 6 semanas de esteroides tópicos sistêmicos ou nasais, corticosteroides inalatórios ou imunossupressores sistêmicos
  • Contagem de plaquetas < 150 x 109/L ou razão normalizada internacional (INR) > 1,5
  • História de tabagismo > 5 anos-maço, fumante atual ou história de tabagismo nas últimas 4 semanas
  • Vaping atual ou histórico de vaping nas últimas 4 semanas
  • Uso/abuso atual de drogas ilícitas
  • Aspecto anormal da radiografia de tórax
  • Sinais ou sintomas de infecção do trato respiratório superior ou infecção do trato respiratório inferior nas 6 semanas anteriores
  • Anormalidades da condução cardíaca no eletrocardiograma (ECG)
  • Gravidez atual ou planejando engravidar durante o período do estudo
  • Amamentação durante o período do estudo
  • Incapacidade de fornecer consentimento informado para participar do estudo
  • Envolvimento atual em quaisquer outros estudos de pesquisa clínica envolvendo medicamentos ou dispositivos; ou envolvimento em estudos de pesquisa clínica envolvendo medicamentos nos últimos 30 dias ou em 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo)
  • Incapacidade de falar inglês ou incapacidade de entender inglês verbal ou escrito
  • Incapacidade de comparecer ao hospital para todas as visitas de estudo agendadas
  • Hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos experimentais (PIMs) ou seus excipientes

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Ciência básica
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço de tratamento único

Todos os participantes considerados elegíveis para inclusão no estudo após a triagem serão inscritos em um único braço experimental que compreenderá os seguintes estágios sequenciais:

  1. Amostragem de linha de base; os participantes só usam brometo de ipratrópio 'conforme necessário' quando necessário (1 semana)
  2. Monoterapia de xinafoato de salmeterol 50 μg duas vezes pela manhã e duas vezes à noite + brometo de ipratrópio 'conforme necessário' quando necessário (2 semanas)
  3. Período de lavagem; os participantes só usam brometo de ipratrópio 'conforme necessário' quando necessário (2 semanas)
  4. Xinafoato de salmeterol 50 μg / propionato de fluticasona 250 μg terapia combinada duas vezes pela manhã e duas vezes à noite + 'conforme necessário' brometo de ipratrópio quando necessário (2 semanas)
Medicamento: Salmeterol Xinafoato
Todos os participantes receberão xinafoato de salmeterol inalatório 50 μg duas vezes pela manhã e duas vezes à noite por 2 semanas; isso será seguido por um período de washout de 2 semanas durante o qual nenhum beta-agonista será administrado. Os participantes serão solicitados a usar brometo de ipratrópio 'conforme necessário' durante este período, quando necessário, no lugar de beta-agonistas de ação curta.
Medicamento: Salmeterol Fluticasona
Após o período de washout de 2 semanas, todos os participantes receberão salmeterol xinafoato inalado 50 μg combinado com propionato de fluticasona 250 μg duas vezes pela manhã e duas vezes à noite por 2 semanas. Os participantes serão solicitados a usar brometo de ipratrópio 'conforme necessário' durante este período, quando necessário, no lugar de beta-agonistas de ação curta.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
1. Expressão de proteínas mediadoras pró-inflamatórias após monoterapia com salmeterol
Prazo: [Período de tempo: Alteração entre o Dia 1 (broncoscopia basal) e o Dia 15 (broncoscopia pós-monoterapia com salmeterol)]
Alteração da linha de base no nível de mediador pró-inflamatório relevante para a doença IL-6 no fluido de lavagem broncoalveolar (BAL) após 2 semanas de monoterapia com salmeterol.
[Período de tempo: Alteração entre o Dia 1 (broncoscopia basal) e o Dia 15 (broncoscopia pós-monoterapia com salmeterol)]

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
1. Expressão gênica do mediador pró-inflamatório após monoterapia com salmeterol
Prazo: [Período de tempo: Alteração entre o Dia 1 (broncoscopia basal) e o Dia 15 (broncoscopia pós-monoterapia com salmeterol)]
Alteração da linha de base nos níveis de expressão gênica de mediadores pró-inflamatórios relevantes para a doença no fluido BAL após 2 semanas de monoterapia com salmeterol.
[Período de tempo: Alteração entre o Dia 1 (broncoscopia basal) e o Dia 15 (broncoscopia pós-monoterapia com salmeterol)]
2. Expressão de proteínas mediadoras pró-inflamatórias após terapia combinada de salmeterol/fluticasona
Prazo: [Período de tempo: Alteração entre o dia 29 (broncoscopia pós-lavagem pós-salmeterol) e o dia 43 (pós-broncoscopia após terapia combinada de salmeterol/fluticasona)]
Alteração da linha de base nos níveis de proteína de mediadores pró-inflamatórios relevantes para a doença no fluido BAL após 2 semanas de terapia combinada de salmeterol/fluticasona
[Período de tempo: Alteração entre o dia 29 (broncoscopia pós-lavagem pós-salmeterol) e o dia 43 (pós-broncoscopia após terapia combinada de salmeterol/fluticasona)]
3. Expressão gênica do mediador pró-inflamatório após terapia combinada de salmeterol/fluticasona
Prazo: [Período de tempo: Alteração entre o dia 29 (broncoscopia pós-lavagem pós-salmeterol) e o dia 43 (pós-broncoscopia após terapia combinada de salmeterol/fluticasona)]
Alteração da linha de base nos níveis de expressão gênica de mediadores pró-inflamatórios relevantes para a doença no fluido BAL após 2 semanas de terapia combinada de salmeterol/fluticasona
[Período de tempo: Alteração entre o dia 29 (broncoscopia pós-lavagem pós-salmeterol) e o dia 43 (pós-broncoscopia após terapia combinada de salmeterol/fluticasona)]
4. Função pulmonar (espirometria)
Prazo: [Período de tempo: mais de 7 semanas]
Alteração na função pulmonar, medida por espirometria, entre o início e as 2 semanas seguintes à monoterapia com salmeterol; e entre a linha de base de washout pós-salmeterol e após 2 semanas de terapia combinada salmeterol/fluticasona
[Período de tempo: mais de 7 semanas]
5. Fração de óxido nítrico exalado
Prazo: [Prazo: Mais de 7 semanas]
Alteração na fração de óxido nítrico exalado entre a linha de base e 2 semanas após a monoterapia com salmeterol; e entre a linha de base de washout pós-salmeterol e após 2 semanas de terapia combinada salmeterol/fluticasona
[Prazo: Mais de 7 semanas]
6. Hiperresponsividade das vias aéreas (desafio com histamina)
Prazo: [Período de tempo: mais de 7 semanas]
Alteração na hiperresponsividade das vias aéreas, medida por provocação com histamina, entre a linha de base e as 2 semanas seguintes à monoterapia com salmeterol; e entre a linha de base de washout pós-salmeterol e após 2 semanas de terapia combinada salmeterol/fluticasona
[Período de tempo: mais de 7 semanas]
7. Controle dos sintomas da asma (Asthma Control Questionnaire 6 / ACQ-6 score)
Prazo: [Período de tempo: Mais de 7 semanas]
Mudança no controle dos sintomas da asma, medido pela pontuação do ACQ-6, entre o início e as 2 semanas seguintes de monoterapia com salmeterol; e entre a linha de base de washout pós-salmeterol e após 2 semanas de terapia de combinação salmeterol/fluticasona. O ACQ-6 é uma ferramenta validada para avaliar o grau de gravidade percebido pelos pacientes e o controle dos sintomas de sua asma. O questionário é composto por 6 questões de múltipla escolha, cada uma com 7 opções possíveis (apenas uma selecionável) com pontuações entre 0 e 6 - a pontuação total adicionada do ACQ-6 varia entre 0 e 36, com uma pontuação de 36 representando a maior carga possível de sintomas medida por este questionário.
[Período de tempo: Mais de 7 semanas]

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Imperial College London

Colaboradores

European Research Council

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Sebastian L Johnston, MBBS PhD FRCP FRSB FMedSci, Imperial College London

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

23 de julho de 2021

Conclusão Primária (Antecipado)

30 de setembro de 2024

Conclusão do estudo (Antecipado)

30 de setembro de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

1 de julho de 2019

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

4 de agosto de 2020

Primeira postagem (Real)

7 de agosto de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

25 de abril de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

21 de abril de 2023

Última verificação

1 de abril de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 19SM5101
  • 2019-003036-23 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Dados de estudo anonimizados a serem armazenados em um repositório online para possível compartilhamento futuro com outros pesquisadores. O protocolo atual e outros documentos relacionados estão sendo alterados para incluir este plano.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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