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Mechanismen der Nebenwirkungen von langwirksamen Beta-Agonisten bei Asthma (MAELABA)

21. April 2023 aktualisiert von: Imperial College London
Ziel dieser Studie ist es, die pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären, die den unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von langwirksamen Beta-Agonisten (LABAs) bei Asthma zugrunde liegen. Teilnehmer mit leichtem Asthma werden in eine einarmige, unverblindete Studie aufgenommen, in der sie eine 2-wöchige Salmeterolxinafoat-Monotherapie erhalten, gefolgt von einer 2-wöchigen Auswaschphase, gefolgt von einer 2-wöchigen Kombinationstherapie mit Salmeterolxinafoat / Fluticasonpropionat. Die Induktion asthmarelevanter proinflammatorischer Mediatoren in den Atemwegen wird in jedem Stadium gemessen und mit relevanten klinischen Parametern korreliert.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Anwendung von lang wirksamen Beta-Agonisten (LABAs) allein zur Behandlung von Asthma wurde mit erhöhten Sterblichkeitsraten in Verbindung gebracht. Zwischen 2012 und 2013 wurde festgestellt, dass 3 % der an Asthma verstorbenen Patienten im Vereinigten Königreich eine LABA-Monotherapie erhielten, obwohl Richtlinien empfehlen, dass LABAs immer mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) verabreicht werden müssen. Die Monotherapie mit dem LABA-Salmeterol wurde mit einem signifikanten Anstieg der asthmabedingten Sterblichkeitsraten bei Anwendung ohne ICS in Verbindung gebracht. Wenn Salmeterol zusammen mit ICS angewendet wird, ist es nicht mit einem erhöhten Risiko schwerer Asthma-bedingter Ereignisse verbunden und mit weniger Exazerbationen verbunden als bei der alleinigen Anwendung von ICS. Ziel dieser Studie ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen, warum die alleinige Anwendung von LABA zu schlechteren Ergebnissen bei Asthmapatienten führt. Wenn die Mechanismen erfolgreich verstanden werden können, könnte dies weitere überzeugende Beweise für die Optimierung der Sicherheit dieser Arzneimittel bei Atemwegserkrankungen liefern.

Das primäre Ziel dieser Studie wird sein: festzustellen, ob eine 2-wöchige LABA-Monotherapie mit Salmeterol bei Asthmapatienten krankheitsrelevante Mediatoren (wie durch Ex-vivo-Studien identifiziert) in vivo in den Atemwegen induziert; und zu bestimmen, ob eine zweiwöchige LABA/ICS-Kombinationstherapie mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat bei denselben Asthmapatienten die Induktion krankheitsrelevanter Mediatoren in den Atemwegen in vivo aufhebt. Wenn gezeigt werden kann, dass die Spiegel dieser Entzündungsmediatoren in den Atemwegen von Asthmapatienten ansteigen, wenn sie eine Salmeterolxinafoat-Monotherapie erhalten, und dass diese Wirkung abnimmt, wenn Asthmapatienten eine Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat-Kombinationstherapie erhalten, ist dies ein Beweis für einen Mechanismus, der den Nebenwirkungen von Salmeterol bei Asthmapatienten zugrunde liegt.

Sekundäre Ziele werden sein, die Wirkung einer LABA-Monotherapie mit Salmeterolxinafoat für 2 Wochen und einer LABA/ICS-Therapie mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat für 2 Wochen auf die folgenden Parameter bei Asthmapatienten zu bestimmen: Lungenfunktion (beurteilt durch Spirometrie); Atemwegsentzündung (bewertet durch Messung des Anteils an ausgeatmetem Stickstoffmonoxid); Hyperreaktivität der Atemwege (bewertet durch Histamin-Challenge-Tests); Kontrolle der Asthmasymptome (bewertet durch den Asthma Control Questionnaire-6); und Serumkonzentration des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) und Blutplättchen-BDNF-Konzentration.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

24

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich, W2 1NY
        • Rekrutierung
        • St Mary's Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Sebastian L Johnston, MBBS PhD FRCP FRSB FMedSci
        • Unterermittler:
          • Aran Singanayagam, MBChB PhD MRCP
        • Unterermittler:
          • Patrick Mallia, MD PhD FRCP
        • Unterermittler:
          • Onn Min Kon, MD FRCP

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

EINSCHLUSSKRITERIEN

  • Alter > 18 Jahre
  • Eine ärztliche Diagnose von Asthma (leichter Schweregrad)
  • Keine aktuelle regelmäßige Asthmabehandlung oder regelmäßige Asthmabehandlung in den vorangegangenen 6 Wochen; nur eine Vorgeschichte der Anwendung von kurz wirkenden Bronchodilatator-Inhalatoren bei Bedarf ist erlaubt
  • Prä-Bronchodilatator-FEV1-Wert > 80 % des vorhergesagten Werts

AUSSCHLUSSKRITERIEN

  • Vorgeschichte oder Anzeichen einer anderen chronischen Atemwegserkrankung als Asthma
  • Anamnese oder Hinweise auf andere Krankheiten, Bluttestergebnisse außerhalb des normalen Referenzbereichs oder Medikamenteneinnahme, die die Fähigkeit der Teilnehmer beeinträchtigen würde, die Studie sicher durchzuführen, oder die Fähigkeit der Forscher, die Studienergebnisse zu interpretieren; dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf die Verwendung von Antikoagulanzien (z. Warfarin), Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor-Inhibitoren (z. Clopidogrel), antiretrovirale Therapie (aufgrund möglicher Wechselwirkungen mit Fluticason), bestimmte Antimykotika (aufgrund möglicher Wechselwirkungen mit Fluticason) und Betablocker
  • Aktuelle Anwendung oder Anwendung in den letzten 6 Wochen von systemischen oder nasalen topischen Steroiden, inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Immunsuppressiva
  • Thrombozytenzahl < 150 x 109/l oder international normalisiertes Verhältnis (INR) > 1,5
  • Vorgeschichte des Rauchens > 5 Packungsjahre, aktueller Raucher oder Vorgeschichte des Rauchens in den letzten 4 Wochen
  • Aktuelles Dampfen oder Dampfen in der Vergangenheit in den letzten 4 Wochen
  • Aktueller Konsum/Missbrauch illegaler Drogen
  • Abnormales Erscheinungsbild im Röntgenbild des Brustkorbs
  • Anzeichen oder Symptome einer Infektion der oberen oder unteren Atemwege in den vorangegangenen 6 Wochen
  • Herzleitungsstörungen im Elektrokardiogramm (EKG)
  • Aktuelle Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft während des Studienzeitraums
  • Stillen während der Studienzeit
  • Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben
  • Aktuelle Beteiligung an anderen klinischen Forschungsstudien mit Arzneimitteln oder Geräten; oder Teilnahme an klinischen Forschungsstudien mit Arzneimitteln innerhalb der letzten 30 Tage oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
  • Unfähigkeit, Englisch zu sprechen oder Englisch in Wort und Schrift zu verstehen
  • Unfähigkeit, das Krankenhaus für alle geplanten Studienbesuche zu besuchen
  • Überempfindlichkeit gegen eines der Prüfpräparate (IMPs) oder deren Hilfsstoffe

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Einzelner Behandlungsarm

Alle Teilnehmer, die nach dem Screening für die Aufnahme in die Studie als geeignet erachtet werden, werden in einen einzigen experimentellen Arm aufgenommen, der die folgenden aufeinanderfolgenden Phasen umfasst:

  1. Baseline-Probenahme; Teilnehmer verwenden Ipratropiumbromid nur nach Bedarf (1 Woche)
  2. Salmeterolxinafoat-Monotherapie 50 μg zweimal morgens und zweimal abends + „nach Bedarf“ Ipratropiumbromid bei Bedarf (2 Wochen)
  3. Auswaschperiode; Teilnehmer verwenden Ipratropiumbromid nur nach Bedarf (2 Wochen)
  4. Salmeterolxinafoat 50 μg / Fluticasonpropionat 250 μg Kombinationstherapie zweimal morgens und zweimal abends + „nach Bedarf“ Ipratropiumbromid bei Bedarf (2 Wochen)
Arzneimittel: Salmeterol Xinafoat
Alle Teilnehmer erhalten 2 Wochen lang zweimal morgens und zweimal abends inhaliertes Salmeterolxinafoat 50 μg; darauf folgt eine 2-wöchige Auswaschphase, während der keine Beta-Agonisten verabreicht werden. Die Teilnehmer werden gebeten, während dieses Zeitraums bei Bedarf Ipratropiumbromid „nach Bedarf“ anstelle von kurzwirksamen Beta-Agonisten zu verwenden.
Arzneimittel: Salmeterol Fluticason
Nach der 2-wöchigen Auswaschphase erhalten alle Teilnehmer 2 Wochen lang zweimal morgens und zweimal abends inhalatives Salmeterolxinafoat 50 μg in Kombination mit Fluticasonpropionat 250 μg. Die Teilnehmer werden gebeten, während dieses Zeitraums bei Bedarf Ipratropiumbromid „nach Bedarf“ anstelle von kurzwirksamen Beta-Agonisten zu verwenden.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
1. Expression des entzündungsfördernden Mediatorproteins nach Salmeterol-Monotherapie
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 1 (Baseline-Bronchoskopie) und Tag 15 (Post-Salmeterol-Monotherapie-Bronchoskopie)]
Veränderung des Spiegels des krankheitsrelevanten entzündungsfördernden Mediators IL-6 in der Flüssigkeit der bronchoalveolären Lavage (BAL) gegenüber dem Ausgangswert nach 2-wöchiger Salmeterol-Monotherapie.
[Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 1 (Baseline-Bronchoskopie) und Tag 15 (Post-Salmeterol-Monotherapie-Bronchoskopie)]

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
1. Proinflammatorische Mediator-Genexpression nach Salmeterol-Monotherapie
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 1 (Baseline-Bronchoskopie) und Tag 15 (Post-Salmeterol-Monotherapie-Bronchoskopie)]
Veränderung der Genexpression von krankheitsrelevanten entzündungsfördernden Mediatoren in BAL-Flüssigkeit nach 2-wöchiger Salmeterol-Monotherapie gegenüber dem Ausgangswert.
[Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 1 (Baseline-Bronchoskopie) und Tag 15 (Post-Salmeterol-Monotherapie-Bronchoskopie)]
2. Proinflammatorische Mediatorproteinexpression nach Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 29 (Post-Salmeterol-Washout-Bronchoskopie) und Tag 43 (Post-Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie-Bronchoskopie)]
Veränderung der Proteinspiegel krankheitsrelevanter entzündungsfördernder Mediatoren in der BAL-Flüssigkeit nach 2-wöchiger Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie gegenüber dem Ausgangswert
[Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 29 (Post-Salmeterol-Washout-Bronchoskopie) und Tag 43 (Post-Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie-Bronchoskopie)]
3. Genexpression des proinflammatorischen Mediators nach Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 29 (Post-Salmeterol-Washout-Bronchoskopie) und Tag 43 (Post-Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie-Bronchoskopie)]
Veränderung der Werte der Genexpression krankheitsrelevanter entzündungsfördernder Mediatoren in der BAL-Flüssigkeit gegenüber dem Ausgangswert nach 2-wöchiger Kombinationstherapie mit Salmeterol/Fluticason
[Zeitrahmen: Wechsel zwischen Tag 29 (Post-Salmeterol-Washout-Bronchoskopie) und Tag 43 (Post-Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie-Bronchoskopie)]
4. Lungenfunktion (Spirometrie)
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Über 7 Wochen]
Veränderung der Lungenfunktion, gemessen durch Spirometrie, zwischen dem Ausgangswert und nach 2 Wochen Salmeterol-Monotherapie; und zwischen der Baseline nach Salmeterol-Washout und der folgenden 2-wöchigen Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie
[Zeitrahmen: Über 7 Wochen]
5. Anteil an ausgeatmetem Stickstoffmonoxid
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Über 7 Wochen]
Veränderung des fraktionierten ausgeatmeten Stickstoffmonoxids zwischen dem Ausgangswert und nach 2 Wochen Salmeterol-Monotherapie; und zwischen der Baseline nach Salmeterol-Washout und der folgenden 2-wöchigen Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie
[Zeitrahmen: Über 7 Wochen]
6. Überempfindlichkeit der Atemwege (Histaminbelastung)
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Über 7 Wochen]
Veränderung der Hyperreaktivität der Atemwege, gemessen durch Histaminbelastung, zwischen dem Ausgangswert und nach 2 Wochen Salmeterol-Monotherapie; und zwischen der Baseline nach Salmeterol-Washout und der folgenden 2-wöchigen Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie
[Zeitrahmen: Über 7 Wochen]
7. Asthma-Symptomkontrolle (Asthma Control Questionnaire 6 / ACQ-6-Score)
Zeitfenster: [Zeitrahmen: Über 7 Wochen]
Veränderung der Kontrolle der Asthmasymptome, gemessen anhand des ACQ-6-Scorings, zwischen dem Ausgangswert und nach 2 Wochen Salmeterol-Monotherapie; und zwischen der Baseline nach Salmeterol-Washout und der folgenden 2-wöchigen Salmeterol/Fluticason-Kombinationstherapie. ACQ-6 ist ein validiertes Instrument zur Beurteilung des von Patienten wahrgenommenen Schweregrades und der Symptomkontrolle ihres Asthmas. Der Fragebogen umfasst 6 Multiple-Choice-Fragen mit jeweils 7 Auswahlmöglichkeiten (nur eine wählbar) mit Werten zwischen 0 und 6 – der addierte ACQ-6-Gesamtwert liegt zwischen 0 und 36, wobei ein Wert von 36 die höchstmögliche gemessene Symptombelastung darstellt durch diesen Fragebogen.
[Zeitrahmen: Über 7 Wochen]

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Imperial College London

Mitarbeiter

European Research Council

Ermittler

  • Studienstuhl: Sebastian L Johnston, MBBS PhD FRCP FRSB FMedSci, Imperial College London

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

23. Juli 2021

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

30. September 2024

Studienabschluss (Voraussichtlich)

30. September 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Juli 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. August 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

7. August 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. April 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 19SM5101
  • 2019-003036-23 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Anonymisierte Studiendaten, die in einem Online-Repository gespeichert werden sollen, um sie möglicherweise in Zukunft mit anderen Forschern zu teilen. Das aktuelle Protokoll und andere zugehörige Dokumente werden derzeit geändert, um diesen Plan aufzunehmen.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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