Axitinibe +/- Pembrolizumabe no tratamento de primeira linha de mPRCC (PAXIPEM)
Estudo Multicêntrico de Fase II de Axitinibe +/- Pembrolizumabe no Tratamento de Primeira Linha para Pacientes com Carcinoma de Células Renais Papilares (PRCC) Localmente Avançado ou Metastático
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O carcinoma papilífero de células renais (PRCC) é o segundo subtipo mais comum de carcinoma renal, representando aproximadamente 10-15% de todos os cânceres renais. Diferentes tipos de PRCC foram descritos com base em dois subtipos histológicos, tipo 1 em 25 a 30% dos casos e tipo 2, com pior prognóstico relatado para doença metastática tipo 2. Atualmente, não existe um padrão de tratamento especificamente dedicado a pacientes com PRCC metastático (mPRCC) e os tratamentos desenvolvidos para carcinomas metastáticos de células claras são comumente usados; portanto, a inscrição do mPRCC em ensaios clínicos é incentivada.
Ensaios clínicos investigaram tratamentos como sunitinibe, ou everolimo aprovado para carcinoma de células claras avançado, ou o inibidor de quinase dupla direcionado tanto para receptores de VEGF (VEGFr) quanto para a via MET foretinibe, ou mais recentemente, o inibidor seletivo de MET savolitinibe. As taxas de resposta (RR) foram decepcionantes, pois geralmente abaixo de 15%, exceto em um subconjunto de pacientes com alterações germinativas MET.
O axitinibe, indicado como tratamento de segunda linha no carcinoma avançado de células claras, foi investigado em um estudo específico recente: o estudo Axipap. Este estudo multicêntrico de fase II foi conduzido após revisão patológica central para confirmar o subtipo histológico e uma revisão central foi realizada para avaliar o desfecho primário: a taxa livre de progressão de 24 semanas (24wPFR). Com um tempo médio de acompanhamento de 30 meses, esse 24wPFR foi superior a 45%. A melhor taxa de resposta foi de 28,6%, de acordo com os investigadores, com uma duração mediana de resposta próxima a 8 meses. O investigador avaliou que a taxa de resposta foi de 35,7% no subgrupo tipo 2, indicando um efeito mais importante do anti-VEGFr neste subtipo do que no tipo 1. A PFS mediana foi de cerca de 6 meses e foi virtualmente idêntica em ambos os subtipos.
Recentemente, foram disponibilizados alguns resultados preliminares do uso de inibidores de checkpoint imunológico em carcinoma metastático de células não claras. O Pembrolizumabe, anticorpo dirigido para PD1, mostrou uma taxa de resposta de 28% em 118 pacientes com tumores papilares, incluindo uma taxa de remissão completa de 6%; a duração mediana da resposta foi de 15,3 [2,8-21,0+] meses. Atezolizumbe (anti-PDL1) combinado com Bevacizumabe e Durvalumabe (anti-PDL1) combinado com savolitinibe (TKI dirigido por Met) obtiveram taxas de resposta na mesma faixa. Esses resultados preliminares demonstraram o potencial interesse de combinar o axitinibe com um inibidor do ponto de controle imunológico. Os resultados de pembrolizumabe como monoterapia foram obtidos no maior subconjunto com mPRC.
De acordo com esses resultados obtidos, a combinação de axitinibe e pembrolizumabe parece promissora em tumores papilares tipo 2.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Sylvie NEGRIER
- Número de telefone: +33 0478782751
- E-mail: sylvie.negrier@lyon.unicancer.fr
Locais de estudo
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Angers, França, 49055
- Ainda não está recrutando
- ICO - Paul Papin
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Investigador principal:
- Remy DELVA, MD
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Besançon, França, 25030
- Ainda não está recrutando
- CHU de Besançon
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Investigador principal:
- Fabien Calcagno, MD
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Bordeaux, França, 33000
- Recrutamento
- CHU Bordeaux
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Investigador principal:
- Marine GROSS-GOUPIL, MD
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Clermont-Ferrand, França, 63011
- Ainda não está recrutando
- Centre Jean Perrin
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Investigador principal:
- Hakim MAHAMMEDI, MD
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Lyon, França, 69008
- Recrutamento
- Centre Léon Bérard
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Investigador principal:
- Sylvie NEGRIER
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Marseille, França, 13009
- Recrutamento
- Institut Paoli-Calmettes
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Investigador principal:
- Gwenaelle GRAVIS-MESCAM, MD
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Nice, França, 06189
- Recrutamento
- Centre Antoine Lacassagne
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Investigador principal:
- Delphine BORCHIELLINI, MD
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Paris, França, 75004
- Ainda não está recrutando
- AP-HP Hopital Europeen Georges Pompidou
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Investigador principal:
- Stéphane OUDARD, PhD
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Saint-Herblain, França, 44805
- Ainda não está recrutando
- ICO-René Gauducheau
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Investigador principal:
- Fréderic ROLLAND, MD
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Toulouse, França, 31059
- Recrutamento
- Iuct-Oncopole Institut Claudius Regaud
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Investigador principal:
- Christine CHEVREAU, MD
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Vandœuvre-lès-Nancy, França, 54519
- Recrutamento
- Institut de Cancérologie de Lorraine - Alexis Vautrin
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Investigador principal:
- Lionnel GEOFFROIS, MD
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Villejuif, França, 94805
- Recrutamento
- Gustave Roussy
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Investigador principal:
- Laurence ALBIGES, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado.
- PRCC tipo 2 metastático ou localmente avançado (inoperável) ou misto, confirmado histologicamente por revisão central: blocos FFPE (ou todas as lâminas HES e IHC) com o relatório histológico inicial devem ser enviados para leitura central antes da confirmação da inclusão no estudo.
- Sem tratamento sistêmico prévio para câncer renal (quimioterapia, imunoterapia, drogas antiangiogênicas ou tratamento em avaliação), mesmo em regime adjuvante.
- Pelo menos um local mensurável da doença de acordo com RECIST v1.1.
- Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 avaliado dentro de 7 dias antes da data de inclusão.
- Em caso de radioterapia anterior, interrupção da irradiação por pelo menos 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, com pelo menos 1 local mantido/preservado para avaliação. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas - campo limitado (<10% de todo o corpo)) para doenças não relacionadas ao SNC.
Funções medulares, hepáticas e renais adequadas dentro de 14 dias antes da inclusão, com:
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l, neutrófilos ≥ 1 000/mm3 (1,0 G/l), Plaquetas ≥ 100 000/mm3 (100 G/l),
- Creatinina sérica ≤ 2 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73m2 (calculado usando a fórmula MDRD ou CKD-EPI),
- AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN em caso de metástase hepática),
- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (ou bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN),
- Ausência de proteinúria significativa (<0,5 g/24h) confirmada por tira reagente urinária. Se o teste dipstick for ≥ 2+, a proteinúria será quantificada em uma amostra completa de urina de 24h (< 1 g/l de proteína/amostra de 24h)
- Coberto por um seguro médico/saúde.
- Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
- Pacientes com potencial para engravidar aceitando usar contracepção eficaz ou abster-se de atividade heterossexual durante o tratamento do estudo e dentro de 4 meses após a dose final da terapia do estudo ou sendo cirurgicamente estéreis. Consulte o Apêndice 1 para métodos de contracepção aprovados.
- Formulário de consentimento informado aprovado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos ou avaliações específicas do estudo.
Critério de exclusão:
- Presença de metástases cerebrais em ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) realizada dentro de 28 dias antes da inclusão. Pacientes com histórico de metástases cerebrais tratadas por cirurgia ou cirurgia estereotáxica, com ressonância magnética ou tomografia computadorizada cerebral normal, podem participar.
- Metástases com alto risco de compressão nervosa ou lesão óssea com alto risco de fratura.
- História prévia de outras malignidades que não PRCC (exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que os indivíduos estejam livres da doença por pelo menos 5 anos.
- Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou ferida grave sem cicatrização nos 28 dias anteriores à inclusão.
Doença cardiovascular significativa, incluindo:
- Distúrbio da função ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%,
- Hipertensão arterial não controlada sob medicação adaptada: pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg ou ambas apesar da terapia apropriada, a pressão arterial deve ser monitorada e controlada antes da inclusão, ou pacientes sob 3 terapias anti-hipertensivas na triagem,
- Infarto do miocárdio, angina grave ou angina instável dentro de 6 meses antes da inclusão,
- História de arritmia ventricular grave (ou seja, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular),
- Arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto para fibrilação atrial que é bem controlada com medicamentos antiarrítmicos),
- Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico ou stent coronário ativo dentro de 6 meses antes da inclusão,
- Trombose venosa ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à inclusão.
- Qualquer terapia anticoagulante, exceto dose baixa profilática.
- História de doença autoimune, exceto tireoidite, há mais de 6 meses.
- História de qualquer aloenxerto.
- Infecções ativas por HIV, HBV, HCV.
- Qualquer infecção/distúrbio ativo agudo ou crônico ou descontrolado que prejudique a capacidade de avaliar o paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.
- História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
- Doença pulmonar intersticial, insuficiência respiratória seja qual for a causa.
- Pneumonite anterior (não infecciosa) que requer terapia com corticosteroides sistêmicos ou pneumonite atual.
- Incapacidade de engolir medicamentos orais ou presença de doença inflamatória intestinal ativa, obstrução intestinal parcial ou completa ou diarreia crônica.
- História de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal.
- Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
- Receber ou ter recebido terapia imunossupressora ou corticosteroides no período de 1 mês anterior à inclusão (exceto hidrocortisona para fins de substituição).
- Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. A vacina COVID-19 é permitida se não viva/inativada.
- Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que limitariam a conformidade com os requisitos do protocolo do estudo ou distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
- Inclusão em outro ensaio clínico, exceto para ensaios de cuidados de suporte.
- Mulher grávida ou lactante ou paciente esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo (teste de gravidez sérico ou urinário negativo obrigatório no início do estudo para todas as mulheres de potencial para engravidar).
- Sob ou requerendo tutoria ou curadoria.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: axitinibe + pembrolizumabe
Axitinib será administrado por via oral 5 mg duas vezes ao dia, com adaptações de dose às recomendações do fabricante em ambos os grupos. As doses podem ser aumentadas até 10 mg duas vezes ao dia. Pembrolizumab será administrado por via intravenosa (IV) durante 30 minutos na dose de 200 mg a cada 3 semanas de acordo com o resumo recente das características do produto (SPC) juntamente com axitinib. |
Axitinibe 5 até 10 mg duas vezes ao dia
Pembrolizumabe por via intravenosa durante 30 minutos a 200 mg a cada 3 semanas
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Comparador Ativo: axitinibe sozinho (controle)
Axitinib será administrado por via oral 5 mg duas vezes ao dia, com adaptações de dose às recomendações do fabricante em ambos os grupos.
As doses podem ser aumentadas até 10 mg duas vezes ao dia.
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Axitinibe 5 até 10 mg duas vezes ao dia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eficácia de axitinibe + pembrolizumabe versus axitinibe em pacientes com carcinoma renal papilar tipo 2 localmente avançado ou metastático em tratamento de primeira linha.
Prazo: Aos 6 meses para cada paciente
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Taxa de resposta objetiva de 6 meses (6m-ORR), definida como a proporção de pacientes com CR ou PR em 6 meses
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Aos 6 meses para cada paciente
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Duração da resposta (DOR)
Prazo: Semana 4, 7, 9-10, 18-19, 27-28, depois Meses 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
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Duração da resposta em cada braço, calculada a partir da data da primeira resposta documentada até a data da primeira progressão documentada ou morte.
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Semana 4, 7, 9-10, 18-19, 27-28, depois Meses 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
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Melhor resposta geral (BOR) usando RECIST 1.1
Prazo: Até 24 meses para cada paciente
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Melhor resposta geral em cada braço, definida como a melhor resposta de acordo com RECIST v1.1 registrada desde o início até o final do estudo (tratamento).
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Até 24 meses para cada paciente
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 24 meses para cada paciente
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PFS em cada braço, definido como o tempo desde a data da administração do primeiro tratamento até a data da progressão documentada ou morte por qualquer causa.
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Até 24 meses para cada paciente
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Até 48 meses
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OS em cada braço, definido como o tempo desde a data da administração do primeiro tratamento até a data da morte por qualquer causa.
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Até 48 meses
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Incidência de eventos adversos
Prazo: Até 48 meses
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Perfil de segurança, determinado usando a escala de classificação NCI CTC-AE v5
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Até 48 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Sylvie NEGRIER, PhD, Centre Léon Bérard
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Adenocarcinoma
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Renais
- Doenças Urogenitais Femininas
- Doenças urogenitais femininas e complicações na gravidez
- Doenças urogenitais
- Doenças Urogenitais Masculinas
- Carcinoma de Células Renais
- Carcinoma
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de proteína quinase
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Pembrolizumabe
- Axitinibe
Outros números de identificação do estudo
- PAXIPEM (ET21-023)
- ET21-023 (Outro identificador: Centre Leon Berard)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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