Axitinib +/- pembrolizumab en el tratamiento de primera línea de mPRCC (PAXIPEM)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. PRCC metastásico o localmente avanzado (inoperable) tipo 2 o mixto, confirmado histológicamente por revisión central: los bloques FFPE (o todos los portaobjetos HES e IHC) con el informe histológico inicial deben enviarse para lectura central antes de confirmar la inclusión en el estudio.
3. Sin tratamiento sistémico previo para el cáncer renal (quimioterapia, inmunoterapia, fármacos antiangiogénicos o tratamiento en evaluación) incluso en adyuvancia.
4. Al menos un sitio medible de la enfermedad según RECIST v1.1.
5. Estado funcional (PS) ≤ 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) evaluado dentro de los 7 días anteriores a la fecha de inclusión.
6. En caso de radioterapia previa, interrupción de la irradiación durante al menos 3 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, con al menos 1 sitio guardado/preservado para evaluación. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas - campo limitado (<10 % de todo el cuerpo)) para enfermedades que no pertenecen al SNC.

7. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal dentro de los 14 días anteriores a la inclusión, con:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l, neutrófilos ≥ 1 000/mm3 (1,0 G/l), Plaquetas ≥ 100 000/mm3 (100 G/l),
   • Creatinina sérica ≤ 2 x ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 (calculado utilizando la fórmula MDRD o CKD-EPI),
   • AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepática),
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (o bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN),
8. Ausencia de proteinuria significativa (< 0,5 g/24h) confirmada por tira reactiva de orina. Si la tira reactiva es ≥ 2+, se cuantificará la proteinuria en una muestra completa de orina de 24 h (< 1 g/l de proteína/muestra de 24 h)
9. Cubierto por un seguro médico/de salud.
10. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
11. Pacientes en edad fértil que acepten usar un método anticonceptivo eficaz o se abstengan de la actividad heterosexual durante el tratamiento del estudio y dentro de los 4 meses posteriores a la dosis final de la terapia del estudio o que sean estériles quirúrgicamente. Consulte el Apéndice 1 para conocer los métodos anticonceptivos aprobados.
12. Formulario de consentimiento informado aprobado firmado y fechado antes de cualquier procedimiento o evaluación específicos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de metástasis cerebrales en imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT-scan) realizadas dentro de los 28 días anteriores a la inclusión. Se permite la participación de pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas mediante cirugía o cirugía estereotáctica, con resonancia magnética o tomografía computarizada de cerebro normales.
2. Metástasis con alto riesgo de compresión nerviosa o lesión ósea con alto riesgo de fractura.
3. Historial previo de otras neoplasias malignas que no sean PRCC (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado curativamente o carcinoma de cuello uterino in situ) a menos que los sujetos hayan estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años.
4. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o herida grave que no cicatriza dentro de los 28 días anteriores a la inclusión.

5. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

   • Trastorno de la función ventricular izquierda con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%,
   • Hipertensión arterial no controlada con medicación adaptada: presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg o ambas a pesar de la terapia adecuada, la presión arterial debe ser monitoreada y controlada antes de la inclusión, o pacientes bajo 3 terapias antihipertensivas en la selección,
   • Infarto de miocardio, angina grave o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inclusión,
   • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular),
   • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que está bien controlada con medicamentos antiarrítmicos),
   • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica o stent coronario activo dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión,
   • Trombosis venosa o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la inclusión.
6. Cualquier tratamiento anticoagulante excepto dosis bajas profilácticas.
7. Antecedentes de enfermedad autoinmune excepto tiroiditis hace más de 6 meses.
8. Historial de cualquier aloinjerto.
9. Infecciones activas por VIH, VHB, VHC.
10. Cualquier infección/trastorno activo agudo o crónico o no controlado que pueda afectar la capacidad de evaluar al paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.
11. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
12. Enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia respiratoria cualquiera que sea la causa.
13. Neumonitis previa (no infecciosa) que requiere terapia con corticosteroides sistémicos o neumonitis actual.
14. Incapacidad para tragar medicamentos orales, o presencia de enfermedad inflamatoria intestinal activa, obstrucción intestinal parcial o completa o diarrea crónica.
15. Antecedentes de hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal.
16. Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.
17. Recibir o haber recibido terapia inmunosupresora o corticoides en el mes anterior a la inclusión (excepto hidrocortisona con fines de sustitución).
18. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. La vacuna COVID-19 está permitida si no está viva/inactivada.
19. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo del estudio o trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
20. Inclusión en otro ensayo clínico, excepto para ensayos de atención de apoyo.
21. Mujeres embarazadas o lactantes o pacientes que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (prueba de embarazo en suero o orina negativa obligatoria al ingreso al estudio para todas las mujeres de potencial de procrear).
22. Bajo o requiriendo tutela o curaduría.