Irinotecano mais anlotinibe ou mais em combinação com penpulimabe para tratamento de segunda linha de mCRC

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma colorretal recorrente/metastático confirmado por laudo histopatológico;
2. O paciente recebeu oxaliplatina em combinação com fluorouracil como terapia sistêmica de primeira linha (com ou sem anti-EGFR mab ou VEGF mab) e falhou. Fluorouracil (5-FU, capecitabina ou S-1) e oxaliplatina devem ser incluídos nos esquemas de primeira linha. Falha no tratamento foi definida como: progressão da doença ou toxicidade intolerável ocorrida durante o tratamento ou dentro de 3 meses após o último tratamento; Nota: A terapia adjuvante/neoadjuvante precoce é permitida. Se ocorrer recorrência ou metástase durante a terapia adjuvante/neoadjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão, a terapia adjuvante/neoadjuvante é considerada uma falha da quimioterapia de primeira linha para doença avançada;
3. Com uma ou mais lesões mensuráveis, o maior diâmetro medido pela tomografia computadorizada espiral deve ser de pelo menos 10 mm, e o maior diâmetro medido pela tomografia convencional deve ser de pelo menos 20 mm (padrão RECIST, versão 1.1);
4. o tipo de KRAS, NRAS, BRAF e MSI eram conhecidos, exigindo tipo selvagem de BRAF. A Coorte A exigiu pacientes com status MSS/pMMR.
5. pontuação ECOG foi 0-1;
6. Expectativa de vida ≥12 semanas;
7. O paciente se recuperou de dano causado por outra terapia antitumoral, recebeu drogas citotóxicas, radioterapia ou cirurgia por ≥4 semanas e a ferida cicatrizou completamente;
8. A capacidade da medula óssea e as funções hepática e renal foram suficientemente preservadas 7 dias antes da triagem: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109 /L; Hemoglobina ≥ 8,0g/dL; Contagem de plaquetas ≥80 x109 /L; Bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior normal (LSN); ALT e AST < 2,5x LSN (com metástase hepática <5x LSN); Creatinina sérica ≤1 x LSN, taxa de depuração da creatinina endógena >50ml/min;
9. As mulheres em idade reprodutiva devem tomar medidas contraceptivas eficazes;
10. Os indivíduos aderiram voluntariamente ao estudo e assinaram o consentimento informado com boa adesão e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. História de outros tumores malignos em 5 anos, exceto carcinoma cervical curado in situ ou carcinoma basocelular da pele;
2. Pacientes com hipertensão que não pode ser controlada por medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica >140mmHg, pressão arterial diastólica >90mmHg), doença coronariana de grau I ou superior, arritmia de grau I ou superior (incluindo intervalo QTc prolongado > 450ms em homens e > 470 ms em mulheres) e disfunção cardíaca grau I ou superior;
3. Metástases cerebrais ou meníngeas sintomáticas (a menos que o paciente tenha sido tratado por > 6 meses, os resultados de imagem foram negativos dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo e os sintomas clínicos relacionados ao tumor estavam estáveis ​​na entrada no estudo); com história de convulsões epilépticas descontroladas, disfunção do sistema nervoso central ou transtornos mentais;
4. derrame pleural ou abdominal descontrolado;
5. Em diálise renal;
6. infecção grave ou descontrolada;
7. mulheres grávidas ou lactantes que são férteis, mas não tomaram medidas contraceptivas adequadas;
8. Múltiplos fatores que afetam a medicação oral (incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal);
9. Função de coagulação anormal (PT>16s, APTT>43s, TT>21s, Fbg< 2G /L), tendência a sangramento ou tratamento trombolítico ou anticoagulante; pacientes com risco de sangramento gastrointestinal não devem ser incluídos, incluindo as seguintes condições: (1) lesões ativas de úlcera péptica e sangue oculto nas fezes (++); (2) pacientes com histórico de fezes negras e hematêmese há 3 meses;
10. Exposição prévia a qualquer terapia de anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que vise especificamente a co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
11. Tratamento anterior com irinotecano por 1 ou mais ciclos;
12. Exposição prévia a quaisquer inibidores de moléculas pequenas anti-VEGFR (por exemplo, Apatinib, regorafenib, Fruquintinib, Anlotinib, etc.)
13. Participou de ensaios clínicos de outras drogas dentro de quatro semanas
14. O exame de rotina da urina indicou proteína na urina > 2+, ou quantificação da proteína na urina de 24 horas ≥1,0g/24h
15. Uso de agentes imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia em estudo, excluindo doses nasais, inalatórias ou outras doses tópicas ou fisiológicas de glicocorticóides sistêmicos (ou seja, não mais que 10 mg/d de prednisona ou doses equivalentes de outros glicocorticóides), ou uso de hormônios para a prevenção de alergia a agentes de contraste.
16. O volume residual do fígado é inferior a 50% do volume hepático total. -