Irinotecan più anlotinib o ulteriore in combinazione con penpulimab per il trattamento di seconda linea del mCRC

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma colorettale ricorrente/metastatico confermato da referto istopatologico;
2. Il paziente ha ricevuto oxaliplatino in combinazione con fluorouracile come terapia sistemica di prima linea (con o senza mab anti-EGFR o VEGF mab) e ha fallito. Fluorouracile (5-FU, capecitabina o S-1) e oxaliplatino devono essere inclusi nei regimi di prima linea. Il fallimento del trattamento è stato definito come: progressione della malattia o tossicità intollerabile verificatasi durante il trattamento o entro 3 mesi dall'ultimo trattamento; Nota: è consentita la terapia adiuvante/neoadiuvante precoce. Se si verificano recidive o metastasi durante la terapia adiuvante/neoadiuvante o entro 6 mesi dal completamento, la terapia adiuvante/neoadiuvante è considerata un fallimento della chemioterapia di prima linea per malattia avanzata;
3. Con una o più lesioni misurabili, il diametro più lungo misurato dalla scansione TC spirale deve essere di almeno 10 mm e il diametro più lungo misurato dalla scansione TC convenzionale deve essere di almeno 20 mm (standard RECIST, versione 1.1);
4. il tipo di KRAS, NRAS, BRAF e MSI era noto, richiedendo il tipo selvaggio di BRAF. La coorte A richiedeva pazienti con stato MSS/pMMR.
5. Il punteggio ECOG era 0-1;
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane;
7. Il paziente si è ripreso dal danno causato da altra terapia antitumorale, ha ricevuto farmaci citotossici, radioterapia o intervento chirurgico per ≥4 settimane e la ferita è completamente guarita;
8. La capacità del midollo osseo e la funzionalità epatica e renale erano sufficientemente riservate entro 7 giorni prima dello screening: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109 /L; Emoglobina ≥ 8,0 g/dL; Conta piastrinica ≥80 x109 /L; Bilirubina totale < 1,5 volte il limite normale superiore (ULN); ALT e AST<2,5x ULN (con metastasi epatiche <5x ULN); Creatinina sierica ≤1 x ULN, tasso di clearance della creatinina endogena >50 ml/min;
9. Le donne in età fertile dovrebbero adottare misure contraccettive efficaci;
10. I soggetti si sono uniti volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato con buona compliance e follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Una storia di altri tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma cervicale curato in situ o del carcinoma basocellulare della pelle;
2. Pazienti con ipertensione che non può essere controllata da farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg, pressione arteriosa diastolica >90 mmHg), malattia coronarica di grado I o superiore, aritmia di grado I o superiore (incluso intervallo QTc prolungato > 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine) e disfunzione cardiaca di grado I o superiore;
3. Metastasi cerebrali o meningee sintomatiche (a meno che il paziente non sia stato trattato per> 6 mesi, i risultati di imaging erano negativi entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e i sintomi clinici correlati al tumore erano stabili all'ingresso nello studio); con una storia di crisi epilettiche incontrollate, disfunzione del sistema nervoso centrale o disturbi mentali;
4. versamento pleurico o addominale non controllato;
5. Sottoporsi a dialisi renale;
6. infezione grave o incontrollata;
7. donne in gravidanza o in allattamento che sono fertili ma non hanno adottato adeguate misure contraccettive;
8. Molteplici fattori che influenzano i farmaci per via orale (incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale);
9. Funzione anormale della coagulazione (PT>16s, APTT>43s, TT>21s, Fbg<2G/L), tendenza al sanguinamento o trattamento trombolitico o anticoagulante; i pazienti con rischio di sanguinamento gastrointestinale non devono essere arruolati, comprese le seguenti condizioni: (1) lesioni da ulcera peptica attiva e sangue occulto nelle feci (++); (2) pazienti con anamnesi di feci nere ed ematemesi entro 3 mesi;
10. Precedente esposizione a qualsiasi terapia con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che abbia come bersaglio specifico la costimolazione delle cellule T o le vie del checkpoint immunitario.
11. Precedente trattamento con irinotecan per 1 o più cicli;
12. Precedente esposizione a qualsiasi inibitore di piccole molecole anti-VEGFR (ad es. Apatinib, regorafenib, Fruquintinib, Anlotinib, ecc.)
13. Ha partecipato a studi clinici di altri farmaci entro quattro settimane
14. L'esame di routine delle urine ha indicato proteine ​​urinarie > 2+ o una quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore ≥1,0 ​​g/24 ore
15. Uso di agenti immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose della terapia in studio, escluse le dosi nasali, inalatorie o altre dosi topiche o fisiologiche di glucocorticoidi sistemici (ovvero non più di 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi), o uso di ormoni per la prevenzione dell'allergia ai mezzi di contrasto.
16. Il volume epatico residuo è inferiore al 50% del volume epatico totale. -