Иринотекан плюс анлотиниб или дополнительно в комбинации с пенпулимабом для терапии второй линии мКРР

Критерии включения:

1. Рецидивирующая/метастатическая колоректальная аденокарцинома, подтвержденная гистопатологическим отчетом о патологии;
2. Пациент получил оксалиплатин в комбинации с фторурацилом в качестве системной терапии первой линии (с или без mab против EGFR или VEGF) и не дал результатов. Фторурацил (5-ФУ, капецитабин или S-1) и оксалиплатин должны быть включены в схемы первой линии. Неэффективность лечения определялась как прогрессирование заболевания или непереносимая токсичность во время лечения или в течение 3 месяцев после последнего лечения; Примечание. Ранняя адъювантная/неоадъювантная терапия разрешена. Если рецидив или метастазирование возникают во время адъювантной/неоадъювантной терапии или в течение 6 месяцев после завершения, адъювантная/неоадъювантная терапия считается неэффективной химиотерапией первой линии при распространенном заболевании;
3. При одном или нескольких поддающихся измерению поражениях самый длинный диаметр, измеренный с помощью спиральной КТ, должен составлять не менее 10 мм, а самый длинный диаметр, измеренный с помощью обычной КТ, должен составлять не менее 20 мм (стандарт RECIST, версия 1.1);
4. были известны типы KRAS, NRAS, BRAF и MSI, требующие BRAF дикого типа. Когорта А требовала пациентов со статусом MSS/pMMR.
5. Оценка по шкале ECOG 0-1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
7. Пациент восстановился после повреждения, вызванного другой противоопухолевой терапией, получавшим цитостатические препараты, лучевую терапию или хирургическое вмешательство в течение ≥4 недель, и рана полностью зажила;
8. Емкость костного мозга и функции печени и почек были достаточно сохранены в течение 7 дней до скрининга: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5x109/л; Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл; Количество тромбоцитов ≥80 x109/л; Общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); АЛТ и АСТ <2,5xВГН (при метастазах в печень <5xВГН); креатинин сыворотки ≤1 x ULN, скорость клиренса эндогенного креатинина> 50 мл/мин;
9. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные меры контрацепции;
10. Субъекты добровольно присоединились к исследованию и подписали информированное согласие с хорошим соблюдением и последующим наблюдением.

Критерий исключения:

1. наличие в анамнезе других злокачественных опухолей в течение 5 лет, за исключением излеченного рака шейки матки in situ или базально-клеточного рака кожи;
2. Пациенты с артериальной гипертензией, которую невозможно контролировать антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца I степени или выше, аритмией I степени или выше (включая удлиненный интервал QTc > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) и сердечная дисфункция I степени или выше;
3. Симптоматические метастазы в мозг или мозговые оболочки (за исключением случаев, когда пациент лечился более 6 месяцев, результаты визуализации были отрицательными в течение 4 недель до включения в исследование, а клинические симптомы, связанные с опухолью, на момент включения в исследование были стабильными); с историей неконтролируемых эпилептических припадков, дисфункцией центральной нервной системы или психическими расстройствами;
4. Неконтролируемый плевральный или брюшной выпот;
5. Прохождение почечного диализа;
6. тяжелая или неконтролируемая инфекция;
7. беременные или кормящие женщины, способные к деторождению, но не принявшие адекватных мер контрацепции;
8. Множественные факторы, влияющие на прием пероральных препаратов (неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость);
9. Нарушение свертывающей функции (PT > 16 с, АЧТВ > 43 с, TT > 21 с, Fbg < 2G/л), склонность к кровотечениям или прием тромболитиков или антикоагулянтов; не следует включать пациентов с риском желудочно-кишечного кровотечения, включая следующие состояния: (1) активные язвенные поражения и скрытую кровь в кале (++); (2) пациенты с черным стулом и кровавой рвотой в анамнезе в течение 3 месяцев;
10. Предшествующее воздействие любого анти-PD-1 или анти-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 терапии антителами или любыми другими антителами или препаратами, которые специально нацелены на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
11. Прежнее лечение иринотеканом в течение 1 и более циклов;
12. Предварительное воздействие любых низкомолекулярных ингибиторов анти-VEGFR (например, Апатиниб, Регорафениб, Фруквинтиниб, Анлотиниб и др.)
13. Участвовал в клинических испытаниях других препаратов в течение четырех недель
14. Рутинное исследование мочи показало содержание белка в моче > 2+ или количественное определение белка в моче за 24 часа ≥1,0 ​​г/24 часа.
15. Использование иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы исследуемой терапии, за исключением назальных, ингаляционных или других местных или физиологических доз системных глюкокортикоидов (т. е. не более 10 мг/сут преднизолона или эквивалентных доз других глюкокортикоидов), или использование гормонов для предотвращения аллергии на контрастное вещество.
16. Остаточный объем печени составляет менее 50% от общего объема печени. -