Irynotekan plus anlotynib lub dalej w skojarzeniu z penpulimabem w leczeniu drugiego rzutu mCRC

Kryteria przyjęcia:

1. Nawracający/przerzutowy gruczolakorak jelita grubego potwierdzony raportem histopatologicznym;
2. Pacjent otrzymał oksaliplatynę w skojarzeniu z fluorouracylem jako terapię systemową pierwszego rzutu (z lub bez mAb anty-EGFR lub VEGF Mab) i nie powiodło się. Fluorouracyl (5-FU, kapecytabina lub S-1) i oksaliplatyna muszą być włączone do schematów pierwszego rzutu. Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako: progresję choroby lub nietolerowaną toksyczność podczas leczenia lub w ciągu 3 miesięcy po ostatnim leczeniu; Uwaga: Dozwolona jest wczesna terapia adiuwantowa/neoadiuwantowa. Jeśli w trakcie leczenia adjuwantowego/neoadiuwantowego lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu wystąpi nawrót lub przerzuty, leczenie adjuwantowe/neoadiuwantowe uważa się za niepowodzenie chemioterapii pierwszego rzutu w zaawansowanej chorobie;
3. W przypadku jednej lub więcej mierzalnych zmian, najdłuższa średnica mierzona za pomocą spiralnej tomografii komputerowej powinna wynosić co najmniej 10 mm, a najdłuższa średnica mierzona za pomocą konwencjonalnej tomografii komputerowej powinna wynosić co najmniej 20 mm (standard RECIST, wersja 1.1);
4. znane były typy KRAS, NRAS, BRAF i MSI, wymagające BRAF typu dzikiego. Kohorta A wymagała pacjentów ze statusem MSS/pMMR.
5. Wynik ECOG wynosił 0-1;
6. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;
7. Pacjent wyzdrowiał po uszkodzeniach spowodowanych inną terapią przeciwnowotworową, otrzymywał leki cytotoksyczne, radioterapię lub operację przez ≥4 tygodnie, a rana całkowicie się zagoiła;
8. Pojemność szpiku kostnego oraz czynność wątroby i nerek były wystarczająco zarezerwowane w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109 /l; Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl; liczba płytek krwi ≥80 x 109 /l; bilirubina całkowita < 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); AlAT i AspAT < 2,5x GGN (z przerzutami do wątroby <5x GGN); kreatynina w surowicy ≤1 x GGN, klirens endogennej kreatyniny >50 ml/min;
9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji;
10. Pacjenci dobrowolnie przystąpili do badania i podpisali świadomą zgodę z dobrą zgodnością i kontynuacją.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka szyjki macicy in situ lub raka podstawnokomórkowego skóry;
2. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można było kontrolować lekami przeciwnadciśnieniowymi (ciśnienie skurczowe >140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg), chorobą niedokrwienną serca stopnia I lub wyższym, zaburzeniami rytmu serca stopnia I lub wyższym (w tym wydłużeniem odstępu QTc > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet) i dysfunkcja serca stopnia I lub wyższego;
3. Objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych (chyba że pacjent był leczony przez ponad 6 miesięcy, wyniki badań obrazowych były ujemne w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, a objawy kliniczne związane z guzem były stabilne w momencie włączenia do badania); z wywiadem niekontrolowanych napadów padaczkowych, dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego lub zaburzeń psychicznych;
4. Niekontrolowany wysięk opłucnowy lub brzuszny;
5. w trakcie dializy nerek;
6. ciężka lub niekontrolowana infekcja;
7. kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które są płodne, ale nie zastosowały odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
8. Wiele czynników wpływających na przyjmowanie leków doustnych (niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit);
9. Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia (PT>16s, APTT>43s, TT>21s, Fbg<2G/l), skłonność do krwawień lub leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe; nie należy włączać pacjentów z ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym z następującymi stanami :(1) czynnymi zmianami wrzodowymi i krwią utajoną w kale (++); (2) pacjenci z historią czarnych stolców i krwawych wymiotów w ciągu 3 miesięcy;
10. Wcześniejsza ekspozycja na jakąkolwiek terapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek, który specyficznie celuje w kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
11. Wcześniejsze leczenie irynotekanem przez 1 lub więcej cykli;
12. Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek inhibitory drobnocząsteczkowe anty-VEGFR (np. apatynib, regorafenib, frukwintynib, anlotynib itp.)
13. Uczestniczył w badaniach klinicznych innych leków w ciągu czterech tygodni
14. Rutynowe badanie moczu wykazało białko w moczu > 2+ lub 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu ≥1,0 ​​g/24h
15. Stosowanie środków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii, z wyłączeniem donosowych, wziewnych lub innych miejscowych lub fizjologicznych dawek ogólnoustrojowych glukokortykoidów (tj. nie więcej niż 10 mg/d prednizonu lub równoważnych dawek innych glukokortykoidów), lub stosowanie hormonów w celu zapobiegania alergii na środek kontrastowy.
16. Resztkowa objętość wątroby jest mniejsza niż 50% całkowitej objętości wątroby. -