Estudo de Fase I de Linerixibat em Adultos com Insuficiência Hepática Moderada e Controles Saudáveis

Critério de inclusão:

Todos os participantes:

• Idade: 18 a 75 anos (inclusive).
• Peso superior a (>) 45 quilos (kg) e índice de massa corporal (IMC) 18,5 - 40 kg por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Masculino e feminino - Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar; não uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou uma WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e até pelo menos 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
• Participante capaz de dar consentimento informado assinado.

Participantes com Insuficiência Hepática Moderada (Coorte 1):

• Insuficiência hepática moderada (de qualquer etiologia) e clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem.
• Pontuação de Child-Pugh de 7-9.
• Confirmação prévia de cirrose hepática confirmada por biópsia hepática, técnica de imagem ou avaliação hepática não invasiva consistente com cirrose.
• A insuficiência hepática precisa ser crônica (>6 meses), estável.

Participantes de controle saudável pareados (coorte 2):

• Os participantes serão pareados por idade mais ou menos (±) 10 anos a um participante correspondente no grupo de insuficiência hepática. A idade deve manter-se entre os 18 e os 75 anos (inclusive).
• Os participantes serão pareados pelo peso corporal total ±15% (%) a um participante correspondente no grupo de insuficiência hepática.
• Os participantes serão pareados por sexo e raça com um participante correspondente no grupo de insuficiência hepática.
• Participante saudável conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada com qualificação médica com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e ECG.

Critério de exclusão:

Todos os participantes:

• Os participantes são excluídos do estudo se qualquer uma das seguintes condições médicas se aplicar:
• História de colecistectomia, colelitíase sintomática atual ou doença inflamatória da vesícula biliar.
• História significativa de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos capazes de alterar significativamente a absorção, metabolismo ou eliminação de drogas; constituir um risco ao realizar a intervenção do estudo; ou interferir na interpretação dos dados.
• Qualquer anormalidade clinicamente relevante identificada na avaliação médica de triagem (exame físico/revisão do histórico médico), testes laboratoriais clínicos ou ECG de 12 derivações.
• Diarréia clinicamente significativa atual.
• História de cirurgia gastrointestinal com ressecção ileal ou bypass ileal em qualquer momento.
• Qualquer malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da doença de pele por 3 anos.
• Participantes com função cardíaca instável ou participantes com hipertensão não controlada.
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica atual, anormalidade clínica ou laboratorial ou achado de exame que possa afetar a adesão ao estudo ou procedimentos investigativos ou possíveis consequências do estudo.
• Administração de qualquer outro inibidor do transporte ileal de ácidos biliares (IBAT) (incluindo linerixibat) nos 3 meses anteriores à triagem.
• Para participantes saudáveis, uso anterior ou pretendido de medicamentos de venda livre ou prescritos, incluindo vitaminas e suplementos dietéticos ou fitoterápicos) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Inscrição atual em um estudo clínico ou participação recente em um estudo clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo anterior à administração do medicamento do estudo no estudo atual: 30 dias.
• Teste de gravidez positivo na triagem ou no Dia -1 em mulheres com potencial para engravidar.
• Teste de anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O participante de controle saudável corrigiu o intervalo usando a fórmula de correção do QT de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (ms); ou participante com insuficiência hepática tem um QTcF basal >480 ms no ECG.
• Uso regular de drogas conhecidas de abuso ou história de abuso ou dependência de drogas dentro de 6 meses do estudo.
• Consumo moderado (ou superior) de álcool definido como um drinque padrão por dia para mulheres e dois drinques por dia para homens.
• Histórico de uso regular de tabaco ou produtos que contenham nicotina.
• Triagem positiva de drogas/álcool na Triagem ou no Dia -1.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados de mais de 500 mililitros (mL) em um período de 56 dias.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Sensibilidade a qualquer uma das intervenções do estudo, ou componentes das mesmas, ou alergia a drogas ou outras que contra-indicam a participação no estudo.

Participantes com Insuficiência Hepática (Coorte 1):

• História de sangramento de varizes gástricas ou esofágicas nos últimos 6 meses e para as quais as varizes não foram adequadamente tratadas clinicamente ou endoscopicamente.
• Ascite grau 3 (grande ascite com distensão abdominal acentuada) refratária à terapia médica.
• Encefalopatia hepática refratária conforme julgado pelo investigador.
• Escore de Child-Pugh de 10 ou superior ou escore de Child-Pugh de 6 ou inferior.
• Síndrome hepatopulmonar ou hepatorrenal e história de transplante de fígado.
• Evidência de infecção ativa, incluindo peritonite bacteriana espontânea.
• Carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado ou câncer biliar.
• Valor de alanina aminotransferase (ALT) >3 x limite superior do normal (ULN).
• Contagem de plaquetas inferior a (<) 50.000/microlitro (μl).

Participantes de controle saudáveis ​​pareados (coorte 2):

• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas e/ou carcinoma hepatocelular confirmado ou câncer biliar.
• Triagem de ALT ou aspartato aminotransferase (AST) acima do limite superior do normal (LSN).
• Bilirrubina elevada acima do LSN, a menos que isso se deva à síndrome de Gilbert subjacente.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Resultado positivo do teste de ácido ribonucleico (RNA) de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose da intervenção do estudo.