Fase I-studie av Linerixibat hos voksne med moderat nedsatt leverfunksjon og sunne kontroller

Inklusjonskriterier:

Alle deltakere:

• Alder: 18 til 75 år (inkludert).
• Vekt større enn (>) 45 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) 18,5 - 40 kg per kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• Mann og kvinne - En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder; ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) eller en WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og inntil minst 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen.
• Deltaker i stand til å gi signert informert samtykke.

Deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon (Kohort 1):

• Moderat nedsatt leverfunksjon (uavhengig av etiologi) og klinisk stabil i minst 1 måned før screening.
• Child-Pugh-score på 7-9.
• Tidligere bekreftelse av levercirrhose bekreftet enten ved leverbiopsi, bildebehandlingsteknikk eller ikke-invasiv levervurdering i samsvar med skrumplever.
• Nedsatt leverfunksjon må være kronisk (>6 måneder), stabil.

Matchede sunne kontrolldeltakere (Kohort 2):

• Deltakerne vil bli matchet etter alder pluss eller minus (±)10 år til en tilsvarende deltaker i gruppen med nedsatt leverfunksjon. Alder bør være mellom 18 og 75 år (inklusive).
• Deltakerne vil bli matchet med total kroppsvekt ±15 prosent (%) til en tilsvarende deltaker i gruppen med nedsatt leverfunksjon.
• Deltakerne vil bli matchet etter kjønn og rase til en tilsvarende deltaker i gruppen med nedsatt leverfunksjon.
• Frisk deltaker som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert person basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og EKG.

Ekskluderingskriterier:

Alle deltakere:

• Deltakere er ekskludert fra studien hvis noen av følgende medisinske tilstander gjelder:
• Historie med kolecystektomi, nåværende symptomatisk kolelitiasis eller inflammatorisk galleblæresykdom.
• Betydelig historie med kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hematologiske eller nevrologiske lidelser som er i stand til å endre absorpsjon, metabolisme eller eliminering av legemidler betydelig; utgjør en risiko når du tar studieintervensjonen; eller forstyrre tolkningen av data.
• Enhver klinisk relevant abnormitet identifisert ved den medisinske screeningvurderingen (fysisk undersøkelse/sykehistorie), kliniske laboratorietester eller 12-avlednings-EKG.
• Nåværende klinisk signifikant diaré.
• Anamnese med gastrointestinal kirurgi med ileal reseksjon eller ileal bypass når som helst.
• Enhver malignitet i løpet av de siste 5 årene med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom av hudsykdommen i 3 år.
• Deltakere med ustabil hjertefunksjon eller deltakere med ukontrollert hypertensjon.
• Enhver nåværende medisinsk eller psykiatrisk tilstand, kliniske eller laboratoriemessige abnormiteter eller undersøkelsesfunn som kan påvirke etterlevelse av studien eller undersøkelsesprosedyrer eller mulige konsekvenser av studien.
• Administrering av andre Ileal gallesyretransporthemmere (IBAT) (inkludert linerixibat) i løpet av de 3 månedene før screening.
• For friske deltakere, tidligere eller tiltenkt bruk av reseptfrie eller reseptbelagte medisiner, inkludert vitaminer og kosttilskudd eller urtetilskudd) innen 7 dager før første dose med studiemedisin.
• Gjeldende påmelding i en klinisk utprøving eller nylig deltagelse i en klinisk utprøving og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før administrasjon av studiemedikament i den nåværende studien: 30 dager.
• Positiv graviditetstest ved screening eller på dag -1 hos kvinner i fertil alder.
• Positiv antistofftest for humant immunsviktvirus (HIV).
• En frisk kontrolldeltaker har korrigert intervall ved å bruke Fridericias QT-korreksjonsformel (QTcF) >450 millisekund (msek); eller deltaker med nedsatt leverfunksjon har en baseline QTcF >480 msek på EKG.
• Regelmessig bruk av kjente rusmidler eller historie med narkotikamisbruk eller avhengighet innen 6 måneder etter studien.
• Moderat (eller større) alkoholforbruk definert som én standard drink per dag for kvinner og to drinker per dag for menn.
• Historie med regelmessig bruk av tobakk eller nikotinholdige produkter.
• Positiv rusmiddel/alkoholskjerm ved screening eller på dag -1.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter på mer enn 500 milliliter (ml) innen en 56-dagers periode.
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.
• Følsomhet overfor noen av studieintervensjonene, eller komponenter derav, eller medikament eller annen allergi som kontraindiserer deltakelse i studien.

Deltakere med nedsatt leverfunksjon (Kohort 1):

• Anamnese med gastrisk eller esophageal variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene og for hvilke varicer ikke har blitt tilstrekkelig behandlet medisinsk eller endoskopisk.
• Grad 3 ascites (stor ascites med markert abdominal distensjon) motstandsdyktig mot medisinsk behandling.
• Refraktær hepatisk encefalopati som bedømt av etterforskeren.
• Child-Pugh-score på 10 eller høyere eller Child-Pugh-score på 6 eller lavere.
• Hepatopulmonært eller hepatorenalt syndrom og historie med levertransplantasjon.
• Bevis på aktiv infeksjon, inkludert spontan bakteriell peritonitt.
• Bekreftet hepatocellulært karsinom (HCC) eller gallekreft.
• Verdi for alaninaminotransferase (ALT) >3 x øvre normalgrense (ULN).
• Blodplateantall mindre enn (<) 50 000/mikroliter (μl).

Matchede sunne kontrolldeltakere (Kohort 2):

• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjente lever- eller galleavvik og/eller bekreftet hepatocellulært karsinom eller gallekreft.
• Screening av ALAT eller aspartataminotransferase (AST) over øvre normalgrense (ULN).
• Forhøyet bilirubin over ULN med mindre dette skyldes underliggende Gilberts syndrom.
• Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg) ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.
• Positivt hepatitt C antistoff ribonukleinsyre (RNA) testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studieintervensjon.