Фаза I исследования линериксибата у взрослых с умеренным нарушением функции печени и контрольной группы

Критерии включения:

Все участники:

• Возраст: от 18 до 75 лет (включительно).
• Вес более (>) 45 кг (кг) и индекс массы тела (ИМТ) 18,5–40 кг на квадратный метр (кг/м^2) (включительно).
• Мужчины и женщины. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и применяется хотя бы одно из следующих условий; не женщина детородного возраста (WOCBP) или WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и по крайней мере в течение 4 недель после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник, способный дать подписанное информированное согласие.

Участники с умеренным нарушением функции печени (группа 1):

• Умеренная печеночная недостаточность (любой этиологии) и клиническая стабильность в течение как минимум 1 месяца до скрининга.
• Оценка Чайлд-Пью 7-9.
• Предыдущее подтверждение цирроза печени, подтвержденное либо биопсией печени, методом визуализации, либо неинвазивной оценкой печени, соответствующей циррозу.
• Печеночная недостаточность должна быть хронической (> 6 месяцев), стабильной.

Соответствующие здоровые участники контрольной группы (когорта 2):

• Участники будут соответствовать по возрасту плюс-минус (±) 10 лет соответствующему участнику в группе с печеночной недостаточностью. Возраст должен оставаться в пределах от 18 до 75 лет (включительно).
• Участники будут сопоставлены по общей массе тела ± 15 процентов (%) с соответствующим участником в группе с печеночной недостаточностью.
• Участники будут сопоставлены по полу и гонке с соответствующим участником в группе с печеночной недостаточностью.
• Здоровый участник, как определено исследователем или уполномоченным врачом на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные тесты и ЭКГ.

Критерий исключения:

Все участники:

• Участники исключаются из исследования при наличии любого из следующих заболеваний:
• Холецистэктомия в анамнезе, текущая симптоматическая желчнокаменная болезнь или воспалительное заболевание желчного пузыря.
• Значительная история сердечно-сосудистых, респираторных, печеночных, почечных, желудочно-кишечных, эндокринных, гематологических или неврологических расстройств, способных значительно изменить абсорбцию, метаболизм или выведение лекарств; представляющие риск при принятии исследуемого вмешательства; или вмешательство в интерпретацию данных.
• Любая клинически значимая аномалия, выявленная при скрининговом медицинском обследовании (физический осмотр/обзор истории болезни), клинических лабораторных тестах или ЭКГ в 12 отведениях.
• Текущая клинически значимая диарея.
• Операции на желудочно-кишечном тракте с резекцией подвздошной кишки или обходом подвздошной кишки в анамнезе в любое время.
• Любое злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи в течение 3 лет.
• Участники с нестабильной сердечной функцией или участники с неконтролируемой гипертонией.
• Любое текущее медицинское или психиатрическое состояние, клиническая или лабораторная аномалия или результаты обследования, которые могут повлиять на соблюдение режима исследования или исследовательские процедуры или возможные последствия исследования.
• Введение любого другого ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) (включая линериксибат) за 3 месяца до скрининга.
• Для здоровых участников: прошлое или предполагаемое использование безрецептурных или рецептурных лекарств, включая витамины и диетические или травяные добавки) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лекарства.
• Текущая регистрация в клиническом испытании или недавнее участие в клиническом испытании и получение исследуемого продукта в течение следующего периода времени до введения исследуемого препарата в текущем исследовании: 30 дней.
• Положительный тест на беременность при скрининге или в день -1 у женщин детородного возраста.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Здоровый участник контрольной группы скорректировал интервал, используя формулу коррекции QT Фридериции (QTcF)> 450 миллисекунд (мс); или у участника с печеночной недостаточностью исходный QTcF >480 мс на ЭКГ.
• Регулярное употребление известных наркотиков или наркотическая зависимость в анамнезе в течение 6 месяцев после исследования.
• Умеренное (или более высокое) потребление алкоголя определяется как одна стандартная порция в день для женщин и две порции в день для мужчин.
• История регулярного употребления табака или никотинсодержащих продуктов.
• Положительный результат скрининга на наркотики/алкоголь при скрининге или в день -1.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 миллилитров (мл) в течение 56-дневного периода.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• Чувствительность к любому из исследуемых вмешательств или их компонентов, лекарственная или иная аллергия, противопоказывающая участие в исследовании.

Участники с печеночной недостаточностью (группа 1):

• Кровотечение из варикозно расширенных вен желудка или пищевода в анамнезе в течение последних 6 месяцев, по поводу которого варикоз не лечился адекватно медикаментозно или эндоскопически.
• Асцит 3 степени (большой асцит с выраженным вздутием живота), рефрактерный к медикаментозной терапии.
• Рефрактерная печеночная энцефалопатия по оценке исследователя.
• Оценка по Чайлд-Пью 10 или выше или оценка по Чайлд-Пью 6 или ниже.
• Гепатопульмональный или гепаторенальный синдром и трансплантация печени в анамнезе.
• Признаки активной инфекции, включая спонтанный бактериальный перитонит.
• Подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) или рак желчных путей.
• Значение аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
• Количество тромбоцитов менее (<) 50 000/мкл.

Соответствующие здоровые участники контрольной группы (когорта 2):

• Текущая или хроническая история болезни печени или известные печеночные или желчные аномалии и / или подтвержденная гепатоцеллюлярная карцинома или билиарный рак.
• Скрининг АЛТ или аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше верхней границы нормы (ВГН).
• Повышенный билирубин выше ВГН, если это не связано с лежащим в основе синдромом Жильбера.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Положительный результат теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.