Fase I undersøgelse af Linerixibat hos voksne med moderat nedsat leverfunktion og sunde kontroller

Inklusionskriterier:

Alle deltagere:

• Alder: 18 til 75 år (inklusive).
• Vægt større end (>) 45 kg (kg) og kropsmasseindeks (BMI) 18,5 - 40 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• Mand og kvinde - En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst en af ​​følgende betingelser gælder; ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller en WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledning i behandlingsperioden og indtil mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltager i stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Deltagere med moderat nedsat leverfunktion (kohorte 1):

• Moderat nedsat leverfunktion (af enhver ætiologi) og klinisk stabil i mindst 1 måned før screening.
• Child-Pugh score på 7-9.
• Tidligere bekræftelse af levercirrhose bekræftet ved enten - leverbiopsi, billedbehandlingsteknik eller ikke-invasiv levervurdering i overensstemmelse med cirrhose.
• Nedsat leverfunktion skal være kronisk (>6 måneder), stabil.

Matchede sunde kontroldeltagere (kohorte 2):

• Deltagerne vil blive matchet efter alder plus eller minus (±)10 år til en tilsvarende deltager i gruppen med nedsat leverfunktion. Alder bør forblive mellem 18 og 75 år (inklusive).
• Deltagerne vil blive matchet med total kropsvægt ±15 procent (%) til en tilsvarende deltager i gruppen med nedsat leverfunktion.
• Deltagerne vil blive matchet efter køn og race til en tilsvarende deltager i gruppen med nedsat leverfunktion.
• Sund deltager som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og EKG.

Ekskluderingskriterier:

Alle deltagere:

• Deltagerne er udelukket fra undersøgelsen, hvis en af ​​følgende medicinske tilstande gør sig gældende:
• Anamnese med kolecystektomi, nuværende symptomatisk kolelithiasis eller inflammatorisk galdeblæresygdom.
• Signifikant historie med kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, der er i stand til signifikant at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler; udgør en risiko, når du tager undersøgelsesinterventionen; eller forstyrre fortolkningen af ​​data.
• Enhver klinisk relevant abnormitet identificeret ved den medicinske screeningsvurdering (fysisk undersøgelse/sygehistorie), kliniske laboratorietests eller 12-aflednings-EKG.
• Aktuel klinisk signifikant diarré.
• Anamnese med gastrointestinal kirurgi med ileal resektion eller ileal bypass til enhver tid.
• Enhver malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinom af hudsygdommen i 3 år.
• Deltagere med ustabil hjertefunktion eller deltagere med ukontrolleret hypertension.
• Enhver aktuel medicinsk eller psykiatrisk tilstand, klinisk abnormitet eller laboratorieabnormitet eller undersøgelsesresultater, som kan påvirke undersøgelsens overensstemmelse eller undersøgelsesprocedurer eller mulige konsekvenser af undersøgelsen.
• Administration af enhver anden Ileal galdesyretransport (IBAT) hæmmer (inklusive linerixibat) i de 3 måneder før screening.
• For raske deltagere, tidligere eller påtænkt brug af håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin, inklusive vitaminer og kost- eller urtetilskud) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Aktuel tilmelding til et klinisk forsøg eller nylig deltagelse i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for den følgende tidsperiode forud for administration af studielægemidlet i det aktuelle studie: 30 dage.
• Positiv graviditetstest ved screening eller på dag -1 hos kvinder i den fødedygtige alder.
• Positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest.
• En sund kontroldeltager har korrigeret interval ved hjælp af Fridericias QT-korrektionsformel (QTcF) >450 millisekund (msec); eller deltager med nedsat leverfunktion har en baseline QTcF >480 msek på EKG.
• Regelmæssig brug af kendte misbrugsstoffer eller historie med stofmisbrug eller afhængighed inden for 6 måneder efter undersøgelsen.
• Moderat (eller større) alkoholforbrug defineret som én standarddrik om dagen for kvinder og to drinks om dagen for mænd.
• Historie om regelmæssig brug af tobak eller nikotinholdige produkter.
• Positiv stof/alkohol screening ved screening eller på dag -1.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på mere end 500 milliliter (ml) inden for en 56-dages periode.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
• Følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesinterventionerne eller komponenter deraf, eller lægemiddel eller anden allergi, der kontraindicerer deltagelse i undersøgelsen.

Deltagere med nedsat leverfunktion (kohorte 1):

• Anamnese med gastrisk eller esophageal varicealblødning inden for de seneste 6 måneder, og for hvilke varicer ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet medicinsk eller endoskopisk.
• Grad 3 ascites (stor ascites med markant abdominal udspilning) refraktær over for medicinsk terapi.
• Refraktær hepatisk encefalopati som vurderet af investigator.
• Child-Pugh-score på 10 eller højere eller Child-Pugh-score på 6 eller lavere.
• Hepatopulmonært eller hepatorenalt syndrom og historie med levertransplantation.
• Bevis for aktiv infektion, herunder spontan bakteriel peritonitis.
• Bekræftet hepatocellulært karcinom (HCC) eller galdekræft.
• Alanin amino transferase (ALT) værdi >3 x øvre grænse for normal (ULN).
• Blodpladetal mindre end (<) 50.000/mikroliter (μl).

Matchede sunde kontroldeltagere (kohorte 2):

• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter og/eller bekræftet hepatocellulært karcinom eller galdekræft.
• Screening af ALAT eller aspartataminotransferase (AST) over den øvre normalgrænse (ULN).
• Forhøjet bilirubin over ULN, medmindre dette skyldes underliggende Gilberts syndrom.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positivt hepatitis C antistof ribonukleinsyre (RNA) testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.