Fase I-studie van Linerixibat bij volwassenen met matige leverinsufficiëntie en gezonde controles

Inclusiecriteria:

Alle deelnemers:

• Leeftijd: 18 tot 75 jaar (inclusief).
• Gewicht groter dan (>) 45 kilogram (kg) en body mass index (BMI) 18,5 - 40 kg per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Mannelijk en vrouwelijk- Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is; geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of een WOCBP die ermee instemt anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en tot ten minste 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemer die in staat is om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Deelnemers met matige leverfunctiestoornis (cohort 1):

• Matige leverfunctiestoornis (ongeacht de etiologie) en klinisch stabiel gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening.
• Child-Pugh-score van 7-9.
• Eerdere bevestiging van levercirrose bevestigd door leverbiopsie, beeldvormingstechniek of niet-invasieve leverbeoordeling consistent met cirrose.
• Leverinsufficiëntie moet chronisch (>6 maanden), stabiel zijn.

Gematchte gezonde controledeelnemers (cohort 2):

• Deelnemers worden qua leeftijd plus of min (±) 10 jaar gekoppeld aan een corresponderende deelnemer in de groep met leverfunctiestoornis. De leeftijd moet tussen 18 en 75 jaar (inclusief) blijven.
• Deelnemers worden qua totaal lichaamsgewicht ±15 procent (%) gematcht met een overeenkomstige deelnemer in de groep met leverinsufficiëntie.
• Deelnemers worden op geslacht en ras gekoppeld aan een overeenkomstige deelnemer in de leverfunctiestoornisgroep.
• Gezonde deelnemer zoals bepaald door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en ECG.

Uitsluitingscriteria:

Alle deelnemers:

• Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende medische aandoeningen van toepassing is:
• Geschiedenis van cholecystectomie, huidige symptomatische cholelithiasis of inflammatoire galblaasaandoening.
• Aanzienlijke geschiedenis van cardiovasculaire, respiratoire, lever-, nier-, gastro-intestinale, endocriene, hematologische of neurologische aandoeningen die de absorptie, het metabolisme of de eliminatie van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen veranderen; een risico vormen bij het nemen van de studie-interventie; of interfereren met de interpretatie van gegevens.
• Elke klinisch relevante afwijking die is vastgesteld bij de screening, medische beoordeling (lichamelijk onderzoek/beoordeling van de medische geschiedenis), klinische laboratoriumtests of 12-afleidingen ECG.
• Huidige klinisch significante diarree.
• Geschiedenis van gastro-intestinale chirurgie met ileale resectie of ileale bypass op elk moment.
• Elke maligniteit in de afgelopen 5 jaar behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huidziekte gedurende 3 jaar.
• Deelnemers met een onstabiele hartfunctie of deelnemers met ongecontroleerde hypertensie.
• Elke huidige medische of psychiatrische aandoening, klinische of laboratoriumafwijking of onderzoeksbevinding die van invloed kan zijn op de naleving van de studie of de onderzoeksprocedures of mogelijke gevolgen van de studie.
• Toediening van een andere ileale galzuurtransportremmer (IBAT-remmer) (inclusief linerixibat) in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
• Voor gezonde deelnemers, eerder of beoogd gebruik van vrij verkrijgbare of voorgeschreven medicatie, inclusief vitamines en voedings- of kruidensupplementen) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Huidige deelname aan een klinische studie of recente deelname aan een klinische studie en een onderzoeksproduct heeft gekregen binnen de volgende periode voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in de huidige studie: 30 dagen.
• Positieve zwangerschapstest bij screening of op dag -1 bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Positieve antilichaamtest tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Gezonde controledeelnemer heeft een gecorrigeerd interval met behulp van de Fridericia's QT-correctieformule (QTcF)> 450 milliseconde (msec); of een deelnemer met een leverfunctiestoornis heeft een baseline QTcF >480 msec op ECG.
• Regelmatig gebruik van bekende drugsmisbruik of geschiedenis van drugsmisbruik of afhankelijkheid binnen 6 maanden na het onderzoek.
• Matige (of meer) alcoholconsumptie gedefinieerd als één standaardglas per dag voor vrouwen en twee glazen per dag voor mannen.
• Geschiedenis van regelmatig gebruik van tabak of nicotinebevattende producten.
• Positieve drugs-/alcoholscreening bij screening of op dag -1.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 milliliter (ml) bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Gevoeligheid voor een van de onderzoeksinterventies, of componenten daarvan, of een medicijn- of andere allergie die deelname aan het onderzoek contra-indiceert.

Deelnemers met leverfunctiestoornis (cohort 1):

• Geschiedenis van maag- of slokdarmvaricesbloedingen in de afgelopen 6 maanden en waarvoor varices niet adequaat medisch of endoscopisch zijn behandeld.
• Graad 3 ascites (grote ascites met duidelijke opgezette buik) ongevoelig voor medische therapie.
• Refractaire hepatische encefalopathie zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Child-Pugh-score van 10 of hoger of Child-Pugh-score van 6 of lager.
• Hepatopulmonaal of hepatorenaal syndroom en voorgeschiedenis van levertransplantatie.
• Bewijs van actieve infectie, inclusief spontane bacteriële peritonitis.
• Bevestigd hepatocellulair carcinoom (HCC) of galkanker.
• Alanine-aminotransferase (ALAT)-waarde >3 x bovengrens van normaal (ULN).
• Aantal bloedplaatjes minder dan (<) 50.000/microliter (μl).

Gematchte gezonde controledeelnemers (cohort 2):

• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen en/of bevestigd hepatocellulair carcinoom of galkanker.
• Screening van ALT of aspartaataminotransferase (AST) boven de bovengrens van normaal (ULN).
• Verhoogde bilirubine boven de ULN, tenzij dit te wijten is aan het onderliggende syndroom van Gilbert.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Positief testresultaat voor hepatitis C-antilichaamribonucleïnezuur (RNA) bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.