Nocardia Rubra Cell Wall Skeleton (N-CWS) Plus HAIC, Lenvatinib e Tislelizumab no Tratamento de Pacientes com CHC Avançado (CCGLC-007)

Critérios de inclusão: os indivíduos devem atender a todos os critérios a seguir

• Os indivíduos se voluntariam para participar do estudo e concordam em assinar o consentimento informado com boa adesão e acompanhamento.
• Os indivíduos têm 18 anos ou mais quando assinam o consentimento informado e o gênero não é limitado.
• Os indivíduos foram diagnosticados com tumores malignos hepatobiliares avançados (estágio clínico IV) por exame de imagem e histológico, incluindo carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, carcinoma ampular, carcinoma da vesícula biliar e carcinoma misto.
• A doença não é adequada para cirurgia radical e/ou tratamento tópico, ou a progressão da doença ocorre após cirurgia e/ou tratamento local.
• Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com mRECIST): a lesão mensurável tem diâmetro longo ≥ 10 mm ou linfadenpatia tem diâmetro curto ≥ 15 mm na tomografia computadorizada helicoidal.
• Os pacientes falham após pelo menos uma falha sistêmica, incluindo cirurgia, intervenção, radioterapia, quimioterapia e terapia direcionada e requerem tratamento paliativo.
• Definição de falha do tratamento: Progressão da doença durante o tratamento ou recaída após o tratamento, como após pelo menos uma cirurgia de ressecção radical ou paliativa, recorrência ou progressão após terapia de intervenção ou radioterapia. A terapia de intervenção ou o tratamento com oxaliplatina deve durar mais de 1 ciclo, e a terapia alvo molecular deve durar mais de ≥14 dias.
• Definição de intolerância: Toxicidade hematológica de grau ≥IV, ou toxicidade não hematológica de grau ≥III, ou dano de coração, fígado e rim de grau ≥ II durante o tratamento.
• A pontuação ECOG é 0-2 dentro de 1 semana antes da inscrição.
• Avaliação da função hepática: Grau A de Child-Pugh ou Grau B leve (≤ 7 pontos), BCLC estágio B-C.
• Mais de 2 semanas desde a falha do tratamento do sistema de primeira linha para assinar o consentimento informado para este estudo e os eventos adversos retornaram ao normal (NCI-CTCAE ≤ I).
• Tempo de sobrevida estimado ≥ 6 meses.
• ADN do VHB <2000 UI/ml (104 cópias/ml).
• A hematologia e a função do órgão são suficientes com base nos seguintes resultados laboratoriais dentro de 14 dias antes do tratamento deste estudo:
• Exame de células sanguíneas totais (sem transfusão de sangue em 14 dias, sem uso de G-CSF e sem uso de drogas): Hb≥90g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥80×10*9/L.
• Exame bioquímico (sem ALB infundido em 14 dias): ALB≥29 g/L, ALT e AST<5×LSN, TBIL≤1,5×LSN, creatinina≤1,5 × LSN (apenas um de albumina e bilirrubina tem 2 pontos no escore de Child-Pugh).
• O tecido tumoral deve estar disponível para análise de biomarcador antes da primeira dose do tratamento. Se não estiver disponível, os participantes podem consultar o investigador para obter o consentimento de inscrição.
• Nota: Se for submetida uma secção não corada, a nova secção deve ser submetida ao laboratório no prazo de 14 dias.

Critérios de Exclusão: Indivíduos com um ou mais dos seguintes critérios devem ser excluídos

• Estágio clínico I-III e/ou com qualquer um dos seguintes:
• Adequado para cirurgia radical,
• Ou, sem lesão de avaliação após cirurgia radical,
• Ou, nunca receba nenhum tratamento de primeira linha,
• Ou histórico de transplante de fígado ou pronto para transplante de fígado.
• Escore ECOG ≥ 3 pontos.
• Recebeu qualquer tratamento tópico nas 4 semanas anteriores ao estudo, incluindo, entre outros, cirurgia, radioterapia, embolização da artéria hepática, TACE, perfusão da artéria hepática, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol.
• Ascite com sintomas clínicos que requerem punção abdominal ou terapia de drenagem, ou escore de Child-Pugh >2.
• Com doenças sistêmicas graves, como doenças cardíacas e doenças cerebrovasculares, e a condição é instável ou incontrolável.
• Metástase ativa do sistema nervoso central já conhecida e/ou meningite cancerosa. Indivíduos com metástases cerebrais estáveis ​​após tratamento anterior podem participar desde que nenhuma evidência radiológica de progressão dure por pelo menos quatro semanas antes deste estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base, e nenhuma evidência metastática nova ou ampliada no cérebro e sem uso de esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. A meningite por câncer deve ser excluída independentemente da estabilidade clínica.
• A cirurgia foi realizada dentro de 4 semanas antes do estudo e os pacientes devem ser
• avaliados após a cicatrização da ferida.
• Evidência de disfunção hepática e renal: icterícia, ascite e/ou bilirrubina ≥ 1,5 × LSN e/ou fosfatase alcalina ≥ 3 × LSN e/ou ≥ grau 3 (CTC-AE 5,0) proteinúria (> 3,5g /24 horas) , ou insuficiência renal que requer diálise sanguínea ou diálise peritoneal.
• O exame de urina mostra proteína urinária ≥ ++ ou proteína urinária de 24 horas >1,0 g. Persistente >2 grau (CTCAE5.0) infecção.
• Histórico de transplante de tecido alogênico ou transplante de órgão sólido.
• História de tuberculose ativa, como Mycobacterium tuberculosis.
• Intolerante a qualquer droga (ou qualquer excipiente) neste estudo.
• Pacientes do sexo feminino grávidas, amamentando ou que recusam métodos contraceptivos.
• Metástases cerebrais conhecidas ou não tratadas, ou pacientes com epilepsia que precisam de tratamento medicamentoso.
• Os pacientes com metástases ósseas receberam radioterapia paliativa (área de radiação > 5% da área da medula óssea) nas 4 semanas anteriores a este estudo, ou havia feridas, úlceras ou fraturas que não puderam ser cicatrizadas, ou os pacientes tinham histórico de transplante de órgãos.
• História de sangramento gastrointestinal nos últimos 6 meses ou tendência a sangramento gastrointestinal, como varizes esofágicas, lesões ulcerativas ativas locais, sangue oculto nas fezes ≥ (++) (a gastroscopia é necessária quando o sangue oculto nas fezes é (+)).
• Evidência ou história de grau ≥3 (CTCAE5.0) eventos hemorrágicos.
• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
• Histórico de infecção pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C e não receber tratamento regular.
• Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas.
• Tratamento prévio com lenvatinibe ou qualquer tipo de medicamento anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Não houve doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico, como drogas modificadoras da doença, corticosteroides ou imunossupressores nos últimos 2 anos. Terapias alternativas com tiroxina, insulina ou corticosteroide não são consideradas como terapia sistêmica.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou terapia sistêmica com esteróides ou qualquer forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores a este estudo. Uma dose fisiológica de corticosteroides (não mais que 7,5 mg/dia de prednisona ou equivalente) pode ser aprovada após avaliação clínica.
• Existe abuso de drogas ou qualquer condição médica, psicológica ou social que possa afetar o estudo, a adesão ou mesmo a segurança dos pacientes.
• Fatores variáveis ​​que afetam significativamente o uso e a absorção do medicamento, como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal.
• Qualquer grau >1 (CTC-AE5.0) toxicidade não resolvida devido a tratamento ou operação anterior, exceto para perda de cabelo, anemia e hipotireoidismo.
• Vacinação de qualquer vacina de vírus vivo dentro de 30 dias antes deste estudo, exceto para vacinas contra gripe sazonal sem vírus vivo.
• Evidências anteriores e atuais de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia associada a drogas e comprometimento grave da função pulmonar.
• Recebeu um potente tratamento com inibidor de CYP3A4 7 dias antes do estudo, ou recebeu um potente indutor de CYP3A4 12 dias antes do estudo.
• As mulheres com fertilidade concordam com a abstinência durante o período de tratamento e pelo menos 6 meses após a última dose (evitando relações heterossexuais) ou usando um método contraceptivo com uma taxa anual de falha contraceptiva <1%.
• Se uma paciente do sexo feminino tiver menstruação e não atingir o estado pós-menopausa (continuamente sem menstruação ≥ 12 meses e sem outras causas) e não tiver sido submetida à esterilização por remoção dos ovários e/ou útero), então a paciente tem fertilidade.
• Métodos contraceptivos com taxa de falha contraceptiva <1% incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
• A confiabilidade do desejo sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida do paciente. Abstinência periódica (ex. dias corridos, ovulação, temperatura corporal sintomática ou métodos pós-ovulação) e ejaculação in vitro são métodos contraceptivos inaceitáveis.
• Pacientes do sexo masculino concordam em abstinência (sem relações heterossexuais) ou uso de medidas contraceptivas e não doação de esperma, conforme definido abaixo:
• Quando uma parceira tem fertilidade, os pacientes do sexo masculino devem abstinência de sexo durante o tratamento e pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento, ou usar preservativos e outros métodos contraceptivos com taxa de falha contraceptiva <1%. Ao mesmo tempo, os pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma.
• Quando uma parceira está grávida, o paciente do sexo masculino deve abstinência ou uso de preservativo durante o período de tratamento e pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento para evitar que o feto seja afetado pelo estudo.
• A confiabilidade do desejo sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida do paciente. Abstinência periódica (ex. dias corridos, ovulação, temperatura corporal sintomática ou métodos pós-ovulação) e ejaculação in vitro são métodos contraceptivos inaceitáveis.
• Os pacientes são inadequados para participação nesta pesquisa após avaliação abrangente pelos pesquisadores.
• Os pacientes participam de outro estudo clínico ao mesmo tempo.