Nocardia Rubra Celwandskelet (N-CWS) plus HAIC, Lenvatinib en Tislelizumab bij de behandeling van patiënten met geavanceerde HCC (CCGLC-007)

Inclusiecriteria: Onderwerpen moeten aan alle volgende criteria voldoen

• Proefpersonen nemen vrijwillig deel aan het onderzoek en stemmen ermee in om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen met goede naleving en follow-up.
• Proefpersonen zijn 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming en het geslacht is niet beperkt.
• Proefpersonen werden gediagnosticeerd met gevorderde hepatobiliaire kwaadaardige tumoren (klinisch stadium IV) door middel van beeldvorming en histologisch onderzoek, waaronder hepatocellulair carcinoom, cholangiocarcinoom, ampullair carcinoom, galblaascarcinoom en gemengd carcinoom.
• De ziekte is niet geschikt voor radicale chirurgie en/of lokale behandeling, of ziekteprogressie treedt op na chirurgie en/of lokale behandeling.
• Ten minste één meetbare laesie (volgens mRECIST): de meetbare laesie heeft een lange diameter ≥ 10 mm of lymfadenpathie heeft een korte diameter ≥ 15 mm in spiraal CT-scan.
• Patiënten falen na ten minste één systemisch falen, waaronder chirurgie, interventie, radiotherapie, chemotherapie en gerichte therapie, en hebben een palliatieve behandeling nodig.
• Definitie falen van de behandeling: ziekteprogressie tijdens de behandeling of terugval na de behandeling, zoals na minimaal één keer radicale of palliatieve resectiechirurgie, recidief of progressie na interventietherapie of radiotherapie. Interventietherapie of behandeling met oxaliplatine moet meer dan 1 cyclus duren en moleculair gerichte therapie moet meer dan ≥14 dagen duren.
• Definitie van intolerantie: Graad ≥IV hematologische toxiciteit, of graad ≥III niet-hematologische toxiciteit, of graad ≥ II schade aan hart, lever en nieren tijdens de behandeling.
• De ECOG-score is 0-2 binnen 1 week voor inschrijving.
• Leverfunctiebeoordeling: Child-Pugh graad A of milde graad B (≤ 7 punten), BCLC stadium B-C.
• Meer dan 2 weken na het falen van de eerstelijns systeembehandeling om de geïnformeerde toestemming voor dit onderzoek te ondertekenen, en de bijwerkingen waren weer normaal (NCI-CTCAE ≤ I).
• Geschatte overlevingstijd ≥ 6 maanden.
• HBV DNA <2000 IE/ml (104 kopieën/ml).
• Hematologie en orgaanfunctie zijn voldoende op basis van de volgende laboratoriumresultaten binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling van dit onderzoek:
• Onderzoek van hele bloedcellen (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen, geen G-CSF-gebruik en geen drugsgebruik): Hb≥90g/L, ANC≥1.5×10*9/L, PLT≥80×10*9/L.
• Biochemisch onderzoek (geen ALB toegediend binnen 14 dagen): ALB≥29 g/L, ALAT en ASAT<5×ULN, TBIL≤1,5×ULN, creatinine≤1,5×ULN (slechts één van albumine en bilirubine heeft 2 punten met Child-Pugh-score).
• Tumorweefsel moet beschikbaar zijn voor biomarkeranalyse voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling. Indien niet beschikbaar, kunnen deelnemers de onderzoeker raadplegen voor een inschrijvingsovereenkomst.
• Let op: Als een ongekleurde coupe wordt ingediend, moet de nieuwe coupe binnen 14 dagen worden ingediend bij het laboratorium.

Uitsluitingscriteria: proefpersonen met een of meer dan een van de volgende criteria moeten worden uitgesloten

• Klinisch stadium I-III, en/of met een van de volgende:
• Geschikt voor radicale chirurgie,
• Of, zonder beoordelingslaesie na radicale chirurgie,
• Of ontvang nooit een eerstelijnsbehandeling,
• Of levertransplantatiegeschiedenis of klaar voor levertransplantatie.
• ECOG-score ≥ 3 punten.
• Binnen 4 weken voorafgaand aan het onderzoek een lokale behandeling hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, radiotherapie, embolisatie van de leverslagader, TACE, perfusie van de leverslagader, radiofrequente ablatie, cryoablatie of percutane ethanolinjectie.
• Ascites met klinische symptomen die buikpunctie of drainagetherapie vereisen, of Child-Pugh-score >2.
• Bij ernstige systemische ziekten zoals hartaandoeningen en cerebrovasculaire aandoeningen, en de aandoening onstabiel of oncontroleerbaar is.
• Reeds bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of meningitis door kanker. Proefpersonen met stabiele hersenmetastasen na eerdere behandeling mogen deelnemen zolang er geen radiologisch bewijs van progressie aanhoudt gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan dit onderzoek en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde, en geen nieuw of vergroot metastatisch bewijs in de hersenen en geen gebruik van steroïden minimaal 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Kankermeningitis moet worden uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.
• Chirurgie werd uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan het onderzoek en patiënten moeten dat ook zijn
• geëvalueerd na wondgenezing.
• Lever- en nierdisfunctie bewijs: geelzucht, ascites en/of bilirubine ≥ 1,5 × ULN, en/of alkalische fosfatase ≥ 3 × ULN, en/of ≥ 3 graad (CTC-AE 5,0) proteïnurie (> 3,5 g/24 uur) of nierfalen waarvoor bloeddialyse of peritoneale dialyse nodig is.
• Urineonderzoek toont urine-eiwit ≥ ++ of 24 uur urine-eiwit > 1,0 g. Aanhoudend >2 graad (CTCAE5.0) infectie.
• Geschiedenis van allogene weefseltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Geschiedenis van actieve tuberculose, zoals Mycobacterium tuberculosis.
• Intolerantie voor een geneesmiddel (of een hulpstof) in deze studie.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of anticonceptie weigeren.
• Bekende of onbehandelde hersenmetastasen, of patiënten met epilepsie die medicamenteuze behandeling nodig hebben.
• Patiënten met botmetastasen kregen binnen 4 weken voorafgaand aan dit onderzoek palliatieve radiotherapie (bestralingsgebied > 5% beenmerggebied), of er waren wonden, zweren of breuken die niet konden genezen, of patiënten hebben een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen 6 maanden of neiging tot gastro-intestinale bloedingen, zoals slokdarmvarices, lokale actieve ulceratielaesies, fecaal occult bloed ≥ (++) (gastroscopie is vereist wanneer fecaal occult bloed (+) is).
• Bewijs of voorgeschiedenis van graad ≥3 (CTCAE5.0) bloedingen.
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Geschiedenis van hepatitis B-virus of hepatitis C-virusinfectie en geen reguliere behandeling krijgen.
• Ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken.
• Eerdere behandeling met ofwel lenvatinib of een ander soort anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-geneesmiddelen.
• Er waren de afgelopen 2 jaar geen actieve auto-immuunziekten waarvoor systemische behandeling nodig was, zoals ziektemodificerende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva. Alternatieve therapieën met thyroxine, insuline of corticosteroïden worden niet als systemische therapie beschouwd.
• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of enige vorm van therapie met immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand aan dit onderzoek. Na klinische evaluatie kan een fysiologische dosis corticosteroïden (niet meer dan 7,5 mg/d prednison of equivalent) worden goedgekeurd.
• Er bestaat drugsmisbruik of een medische, psychologische of sociale aandoening die de studie, de therapietrouw of zelfs de veiligheid van patiënten kan beïnvloeden.
• Variabele factoren die het gebruik en de absorptie van drugs aanzienlijk beïnvloeden, zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie.
• Elk cijfer >1 (CTC-AE5.0) onopgeloste toxiciteit als gevolg van eerdere behandeling of operatie, met uitzondering van haaruitval, bloedarmoede en hypothyreoïdie.
• Vaccinatie van elk levend virusvaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan deze studie, behalve seizoensgriepvaccins zonder levend virus.
• Eerder en actueel bewijs van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonitis, geneesmiddelgerelateerde pneumonie en ernstige verslechtering van de longfunctie.
• Kreeg een behandeling met een krachtige CYP3A4-remmer binnen 7 dagen voorafgaand aan het onderzoek, of kreeg een krachtige CYP3A4-inductor binnen 12 dagen voorafgaand aan het onderzoek.
• Vruchtbare vrouwen stemmen ermee in zich te onthouden tijdens de behandelingsperiode en ten minste 6 maanden na de laatste dosis (het vermijden van heteroseksuele gemeenschap) of het gebruik van een anticonceptiemethode met een jaarlijks faalpercentage van <1%.
• Als een vrouwelijke patiënt menstrueert en de postmenopauzale toestand niet heeft bereikt (continu geen menstruatie ≥ 12 maanden en geen andere oorzaken), en geen sterilisatie heeft ondergaan door het verwijderen van de eierstokken en/of baarmoeder), dan is de patiënte vruchtbaar.
• Anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten.
• De betrouwbaarheid van seksueel verlangen moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van de klinische proef en de levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalenderdagen, ovulatie, symptomatische lichaamstemperatuur of post-ovulatiemethoden) en in-vitro-ejaculatie zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Mannelijke patiënten gaan akkoord met onthouding (geen heteroseksuele gemeenschap) of het gebruik van anticonceptiemaatregelen en geen spermadonatie, zoals hieronder gedefinieerd:
• Wanneer een vrouwelijke partner vruchtbaar is, moeten mannelijke patiënten zich onthouden van seks tijdens de behandeling en ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling, of condooms en andere anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van <1%. Tegelijkertijd moeten mannelijke patiënten ermee instemmen geen sperma te doneren.
• Als een vrouwelijke partner zwanger is, moet de mannelijke patiënt zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en ten minste 6 maanden na de laatste behandelingsdosis om te voorkomen dat de foetus door het onderzoek wordt beïnvloed.
• De betrouwbaarheid van seksueel verlangen moet worden beoordeeld in verhouding tot de duur van de klinische proef en de levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalenderdagen, ovulatie, symptomatische lichaamstemperatuur of post-ovulatiemethoden) en in-vitro-ejaculatie zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Patiënten zijn na uitgebreide beoordeling door de onderzoekers ongeschikt voor deelname aan dit onderzoek.
• Tegelijkertijd nemen patiënten deel aan een ander klinisch onderzoek.