Um estudo clínico sobre a segurança e eficácia da terapia CAR-T para os tumores TM4SF1-positivos do sistema digestivo

Critério de inclusão:

1. A idade à data da assinatura do consentimento informado é ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, independentemente do sexo;
2. IMC ≥ 18,5 (peso (kg)/altura (m²）)；
3. O escore de condição física do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é ≤ 2 pontos;
4. O tempo estimado de sobrevivência não é inferior a 12 semanas;
5. Pacientes confirmados por histologia ou citologia, que progridem após falha do tratamento padrão, ou não aceitam/reprovam pacientes com tumores sólidos avançados com tratamento padrão, como câncer gástrico, câncer colorretal, câncer pancreático e outros tumores do sistema digestivo.
6. De acordo com o padrão RECIST 1.1, existe pelo menos uma lesão mensurável, ou seja, de acordo com a seção transversal da TC ou RM na imagem, o diâmetro longo das lesões não linfonodais ≥ 10 mm ou o diâmetro curto das lesões linfonodais ≥ 15 mm ; doença mensurável tomografia computadorizada do maior eixo do foco ≥ 10 mm (espessura do corte da tomografia computadorizada ≤ 5 mm), e a parte mensurável não deve ser aceita tratamento local, como radioterapia (para lesões localizadas na área de radioterapia anterior, se o progresso for confirmado, também é lesão alvo opcional);

7. Tem órgãos adequados e função hematopoiética (Não é permitido o uso de quaisquer componentes do sangue, citocinas, agentes leucêmicos, agentes promotores de plaquetas e preparações de albumina humana dentro de 14 dias antes da triagem), de acordo com os seguintes testes laboratoriais:

   1. A ecocardiografia com Doppler colorido mostrou função diastólica normal, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% e sem grande quantidade de derrame pericárdico
   2. Saturação de oxigênio do dedo>93%；
   3. Neutrófilo (ANC) ≥ 1,5 × 10 9 /L;
   4. Contagem de plaquetas≥75×10 9 /L;
   5. Hemoglobina (HGB)>90g/L；
   6. Contagem absoluta de linfócitos (ALC)≥0,8×10 9 /L;
   7. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN) em pacientes sem metástase hepática e ≤ 3,5 vezes LSN em pacientes com metástase hepática;
   8. bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes LSN;
   9. Creatinina ≤ 1,5 vezes LSN;
   10. Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) <1,5 vezes LSN e tempo de tromboplastina parcial (APTT) <1,5 vezes LSN.

8. A expressão de TM4SF1 é positiva, que pode ser dividida em dois casos, e pode atender a uma das seguintes condições:

   1. As amostras de tecido tumoral com recorrência no sítio primário ou presença do sítio primário e dentro de 1 ano foram detectadas como alta expressão de TM4SF1 por imuno-histoquímica;
   2. A alta expressão de TM4SF1 foi detectada por imunohistoquímica após biópsia em metástase tumoral não primária;
9. As mulheres em idade fértil devem ter resultados de gravidez negativos durante o período de triagem e antes do tratamento de encharcamento.
10. O sujeito juntou-se voluntariamente ao grupo e assinou o termo de consentimento informado, e seguiu voluntariamente o esquema de tratamento experimental e o plano de visitas.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com constituição alérgica e alergia a imunoterapia ou medicamentos relacionados;
2. As reações adversas do tratamento anterior falharam em recuperar para grau CTCAE v5.0 ≤ 1 ；
3. Pacientes com expectativa de cirurgia de grande porte durante o período do estudo, incluindo o período de triagem;;
4. Pacientes com doenças autoimunes graves que requerem terapia imunossupressora sistêmica de longo prazo (mais de 2 meses);
5. Qualquer doença sistêmica instável: incluindo, entre outros, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral transitória (até 6 meses antes da triagem), infarto do miocárdio (dentro de 6 meses antes da triagem), insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classe III da NYHA), arritmia grave com controle insatisfatório de medicamentos, doença hepática, renal ou metabólica e hipertensão além do controle por meio do tratamento padrão
6. Metástase cerebral conhecida ou suspeita, incluindo sistema nervoso central e compressão da medula espinhal ou paciente com metástase meníngea;
7. Outros tumores malignos ativos nos últimos 5 anos
8. Pacientes com sangramento ativo e doença trombótica que requerem tratamento;
9. Pacientes com derrame pleural e peritoneal que não podem ser controlados e necessitam de tratamento clínico ou intervenção;
10. Pacientes que usaram hormônios corticosteroides (prednisona ≥ 20mg/dia ou outros hormônios corticosteroides em dose equivalente) e outros imunossupressores com dose farmacológica 7 dias antes da coleta celular e 5 dias antes da reinfusão celular neste estudo;
11. Pessoas dependentes de álcool ou com histórico de abuso de drogas ou abuso de drogas no último ano;
12. Sujeitos com qualquer doença mental que possa afetar a compreensão do consentimento informado;
13. Pacientes com infecção ativa aguda ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV); Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); Pacientes com teste de anticorpo para treponema pallidum positivo