Anlotinibe, Penpulimabe e Capecitabina em Carcinoma Nasofaríngeo Recorrente/Metastático (ALTER-HN005)

Critério de inclusão:

Os participantes serão incluídos apenas quando atenderem a todos os critérios de inclusão.

• Entre 18 a 65 anos.
• ECOG PS marca 0-1 ponto.
• Carcinoma nasofaríngeo comprovado histologicamente ou citologicamente e foi definido como estágio IVb pelo AJCC (8ª edição) ou pacientes com carcinoma nasofaríngeo recorrente que não são adequados para tratamento tópico (para tratamento neoadjuvante/adjuvante e quimiorradioterapia concomitante radical, se a doença progredir durante o tratamento ou dentro de 6 meses após o tratamento, é considerado falha do tratamento original de primeira linha, enquanto outros são considerados sucesso do tratamento original de primeira linha. Os pacientes cujo plano de tratamento foi alterado por intolerância ao medicamento não são considerados falha do tratamento.).

• Nunca receba tratamento com inibidores de checkpoint imunológico (anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anticorpo monoclonal anti-PD-L1, etc). Na fase de tratamento radical do carcinoma nasofaríngeo locorregional, os pacientes que receberam não mais do que 1 tipo de inibidor de ponto de verificação imune (limitado a anticorpo monoclonal CTLA-4/PD-1/PD-L1, não incluindo anticorpo biespecífico ou penpulimabe) podem ser incluídos :

  i: Se o paciente recebeu inibidores do ponto de controle imunológico (com ou sem outras drogas) durante a terapia de indução, o efeito ideal do tratamento deve ser PR ou melhor que PR.

ii: Se o paciente recebeu inibidores de checkpoint imunológico (com ou sem outras drogas) durante a radioterapia, não deve haver progressão durante o tratamento e dentro de 6 meses após o tratamento.

• A função dos principais órgãos é normal e atende aos seguintes critérios 7 dias antes da intervenção:

  1. A rotina de sangue deve atender (sem transfusão de sangue ou hemoderivados nos últimos 14 dias e nenhuma correção foi usada com G-CSF ou outros fatores estimulantes hematopoiéticos.):

     1. Hemoglobina (HB) ≥ 90g/L;
     2. Glóbulo branco (WBC) ≥ 4*109/L;
     3. Plaquetas sanguíneas (PLT): 100_109/L;

  2. O exame bioquímico deve atender:

     1. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5*limite superior da normalidade (LSN);
     2. Alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5*ULN;
     3. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5×ULN e depuração de creatinina (CCr) ≥ 60ml/min;
  3. Função de coagulação: INR e APTT ≤ 1,5*ULN;
  4. Lesão miocárdica, exame de três índices de insuficiência cardíaca, resultados de eletrocardiograma são normais; Para os pacientes com anormalidades nesses três exames, os pesquisadores vão avaliar se acrescentam o ultrassom Doppler.
  5. Função da glândula tireóide: TSH ≤ LSN; Se não, incluindo aqueles cujos níveis FT3 e FT4 são normais e excluindo outros.
• As mulheres férteis já devem usar métodos contraceptivos confiáveis ​​ou ter resultado de teste gestacional (soro) negativo nos 7 dias anteriores à inclusão. E eles estão dispostos a tomar medidas contraceptivas adequadas durante o ensaio clínico e 8 semanas após a última administração de intervenção ou esterilização. Os homens devem tomar medidas contraceptivas adequadas durante o ensaio clínico e 8 semanas após a última administração da intervenção ou foram esterilizados cirurgicamente.
• O paciente assinou o consentimento informado e tem boa adesão.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios devem ser excluídos:

• Progressão da doença dentro de 6 meses após a terapia padrão de carcinoma nasofaríngeo avançado locorregional;
• Pacientes que não aceitam exame de RM para implante de metal ou claustrofobia; Pacientes que necessitam de uso sistêmico de glicocorticóide (> 10mg de prednisona por dia) ou outro tratamento com drogas imunossupressoras nos 14 dias antes da intervenção ou durante a intervenção. Se o paciente não tiver doença autoimune ativa, é permitido o uso de corticosteroide invasivo ou tópico e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) equivalente a > 10mg/dia de prednisona, e terapia de reposição de ACTH equivalente a ≤ 10mg/dia de prednisona terapêutica dose.
• Pacientes que planejaram receber radioterapia durante este ensaio clínico.
• O paciente tem histórico de doença imunológica ou autoimune ativa, ou histórico conhecido de aloenxerto, ou histórico de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, excluindo diabetes tipo 1, hipotireoidismo que necessite de terapia de reposição hormonal e doenças dermatológicas que não necessitem de tratamento sistêmico (ex. leucoderma, psoríase e alopecia.).
• Pacientes que tiveram infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥ CTCAE nível 3) nas 4 semanas anteriores à inclusão;
• Paciente com história de tuberculose ativa no último ano, com ou sem tratamento. Além daqueles com história comprovada de terapia antituberculose regular, pacientes com história de tuberculose pulmonar ativa > 1 ano devem ser excluídos.
• Pacientes com histórico de hipertensão e pressão arterial mal controlada (pressão sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão diastólica ≥ 90 mmHg) após 1 tipo de tratamento medicamentoso.
• Apresentar sintoma de isquemia clínica significativa ou tendência específica de isquemia, especialmente para excluir casos recidivantes loco-regionais com alto risco de isquemia;
• O exame de rotina da urina revelou proteína na urina ≥ ++, e está comprovado que o volume de proteína urinária de 24 horas ≥ 1,0g;
• Pacientes que tiveram ≥ nível I de isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, arritmia (incluindo QTc ≥ 480ms) ou ≥ nível 2 de insuficiência cardíaca perfusiva (New York Heart Association, NYHA) durante os 6 meses anteriores à inclusão.
• Se o paciente precisar de exame de ultrassom Doppler (4º critério de inclusão 5), o resultado anormal é quando a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < limite inferior do normal (60%);
• Paciente que tenha sido diagnosticado com outro carcinoma maligno, excluindo câncer de pele não melanoma curado, carcinoma in situ de colo de útero ou carcinoma papilífero de tireoide;
• Existência de metástase meníngea ou metástase do sistema nervoso central;
• HIV positivo, TP positivo, cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite ativa (hepatite ativa que não foi bem controlada após o tratamento (Hepatite B: HBsAg positivo e HBV DNA ≥ 1*104 cópias/ml; Hepatite C: HCV RNA positivo e função hepática anormal; a co-infecção de hepatite B e hepatite C) e necessidade de receber tratamento antiviral;
• Pacientes que participaram de outro ensaio clínico relacionado a drogas antitumorais nas 4 semanas anteriores à inclusão;
• Pacientes que receberam vacina viva atenuada ou tratamento com AK-105 nos 30 dias anteriores à inclusão;
• Pacientes com história de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal;
• Pacientes que tinham grande dificuldade para medicamentos orais, por ex. não consegue engolir, diarreia crónica e congestão intestinal, etc.
• Pacientes com história de abuso de drogas mentais e não podem abstinência ou transtorno mental;
• Existem condições que, no julgamento do investigador, colocam seriamente em risco a segurança do paciente, podem confundir os resultados do estudo, ou doenças concomitantes ou quaisquer outras situações que afetem a conclusão do estudo pelo paciente.