Acalabrutinibe em combinação com rituximabe e R-miniCHOP em idosos com linfoma difuso de grandes células B não tratado (ARCHED)

Critério de inclusão:

Consentimento informado

1. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e ser capaz de assinar o consentimento informado, que inclui:

   1. Cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE).
   2. Autorização de utilização de informação/dados de saúde protegidos [de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD)].
2. Fornecimento de ICF assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo obrigatório, amostragem e análises

3. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas e comprimidos sem dificuldade.

   Idade/Sexo

4. Homens e mulheres >80 anos de idade ou >60 até 80 anos de idade e inelegíveis para dose completa de R-CHOP de acordo com a avaliação do investigador*.

   Recomendamos classificar os pacientes com idades entre 61 e 80 anos como inelegíveis para R-CHOP de dose completa se preencherem um dos seguintes critérios: ADL <5, IADL <6, CIRS-G ≥1 pontuação = 3 ou > 8 pontuação = 2.

5. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar (definições, ver seção 17.8) devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção com a adição de um método de barreira (preservativo) durante o estudo (ver seção 17.8.1) bem como às restrições mencionadas na seção 9.13.

6. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (definições, ver 17.8) que são sexualmente ativas devem concordar em usar formas altamente eficazes de contracepção durante o estudo, bem como com as restrições mencionadas na seção 9.13.

   Características da doença

7. Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) CD20+ não tratado anteriormente, histologicamente comprovado, de acordo com a classificação da OMS de 2017, incluindo:

   1. linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), não especificado de outra forma (NOS)
   2. tipo de perna DLBCL cutânea primária
   3. linfoma intravascular de grandes células B
   4. EBV+ DLBCL, SOE
   5. HHV8+DLBCL, NOS
   6. linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B
   7. Linfoma de células B, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico
   8. linfoma folicular grau 3B
   9. linfoma de células B de alto grau, SOE
   10. linfoma de células B de alto grau, com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6
   11. Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos
   12. DLBCL associado à inflamação crônica
   13. ALK+ linfoma de grandes células B
   14. linfoma de grandes células B com rearranjo de IRF4 Observação: pacientes nos quais o linfoma indolente é diagnosticado concomitantemente com um dos diagnósticos listados acima também podem ser incluídos.
8. Estádio I da doença com volume ≥7,5cm, II, III ou IV de acordo com a Classificação de Ann Arbor Tipo de paciente e características clínicas
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Uma pontuação ECOG de 3 é aceitável apenas se for diretamente atribuível ao linfoma.

10. Atender aos seguintes parâmetros laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/µl ou contagem de plaquetas ≥ 100.000/µl, a menos que seja diretamente atribuível ao linfoma.
    2. AST e ALT séricas ≤3 x limite superior do normal (LSN), a menos que sejam diretamente atribuíveis ao linfoma.
    3. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, a menos que seja diretamente atribuível à síndrome de Gilbert ou linfoma.
    4. Depuração de creatinina estimada de ≥30 mL/min, calculada por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) (se homem, [140-Idade] x Massa [kg] / [72 x creatinina mg/dL]; multiplique por 0,85 se mulher ) ou creatinina sérica ≤2,5 x LSN.

Critério de exclusão:

Condições médicas

1. Evidência de doença (como doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e transplante renal) que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a conformidade com o protocolo [por exemplo, uma pontuação única de 4 em uma única categoria no CIRS-G-Score (mas não uma pontuação cumulativa de 4)].
2. Doença cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a randomização ou qualquer doença cardíaca Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou FEVE < 40%. Pacientes com fibrilação atrial assintomática e controlada podem se inscrever no estudo.
3. Disfunção pulmonar grave (CTCAE grau 3 ou 4), a menos que esteja associada a linfoma.
4. Doença psiquiátrica ou neurológica grave que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo.
5. Neuropatia persistente CTCAE grau 3 ou 4.
6. Náuseas e vômitos refratários, incapacidade de engolir acalabrutinibe ou síndrome de má absorção; doença gastrointestinal crônica grave, restrições gástricas ou cirurgia bariátrica, como bypass gástrico; obstrução intestinal parcial ou completa ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados do tratamento em estudo.

7. História de malignidade anterior que possa afetar a adesão ao protocolo ou a interpretação dos resultados, exceto pelo seguinte:

   1. Carcinoma basocelular localizado tratado curativamente ou carcinoma espinocelular localizado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ / carcinoma de baixo risco da próstata requerendo apenas observação, bem como linfoma de baixo grau não tratado, exceto leucemia linfocítica crônica.
   2. Outros cânceres não especificados acima que foram tratados curativamente por cirurgia e/ou radioterapia, dos quais o paciente está livre de doença por ≥2 anos (≥5 anos para aqueles tratados com quimioterapia) sem tratamento adicional ou que não se espera que limitem a sobrevida a < 2 anos.
8. Recebeu uma vacinação com vírus vivo dentro de 28 dias após a randomização.
9. História conhecida de infecção pelo HIV.
10. Qualquer infecção significativa ativa (por exemplo, bacteriana, viral ou fúngica) conforme avaliada pelo investigador.
11. História ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada em curso.

12. Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C.

    1. Os pacientes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da randomização e devem estar dispostos a se submeter ao teste de DNA PCR durante o estudo. Aqueles que são positivos para HBsAg ou PCR para hepatite B serão excluídos.
    2. Os pacientes positivos para anticorpos da hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da randomização. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.
13. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da randomização.
14. História de diátese hemorrágica clinicamente relevante (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand).
15. Procedimento cirúrgico maior dentro de 30 dias antes da randomização. Nota: Se um paciente passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
16. Amamentação ou mulheres grávidas.
17. Doença atual com risco de vida, condição médica, disfunção do sistema orgânico, condição social, geográfica ou econômica que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco.
18. Diagnóstico de linfoma primário do sistema nervoso central ou envolvimento secundário do sistema nervoso central ou meníngeo por linfoma
19. Diagnóstico de Transformação de Richter/CLL transformada Terapia prévia/concomitante
20. Requer ou está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K. Os pacientes que usam heparina terapêutica de baixo peso molecular, anticoagulantes orais diretos ou aspirina em baixa dose serão elegíveis. A mudança de antagonistas da vitamina K para um dos anticoagulantes permitidos acima antes da entrada no estudo é permitida.
21. Requer tratamento com um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 3A (CYP3A). É proibido o uso de fortes inibidores de CYP3A dentro de 1 semana ou fortes indutores de CYP3A dentro de 3 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Ver detalhes na seção 9.12.1.
22. Exposição prévia a um inibidor de BTK.
23. Uso prévio de antraciclina ≥300 mg/m2.
24. Terapia de linfoma já iniciada, exceto para esteroides (máx. dose total de 1000 mg), vincristina (máx. 1 mg uma vez) ou rituximabe (máx. 375mg/m2) pré-fase.
25. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
26. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Os pacientes que recebem inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição neste estudo.
27. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento em estudo.