Um estudo clínico exploratório que avalia a segurança e eficácia da injeção de células anti-CEA-CAR-T em pacientes com tumores sólidos CEA+ localmente avançados e/ou metastáticos

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem compreender e assinar formulários de consentimento informado e participar voluntariamente de estudos clínicos;
2. Idade ≥ 18, < 70 anos, sexo não é limitado;
3. Tumores sólidos localmente avançados e/ou metastáticos; É necessária alta expressão de CEA citoplasmática e/ou membranosa em tecido tumoral (intensidade de expressão de 2+ e superior na área ≥50%);
4. Tumores sólidos confirmados por histologia (câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma de pâncreas e outros tumores do sistema digestivo são predominantes), o tratamento convencional é ineficaz ou Intolerabilidade ao tratamento convencional ou falta de tratamento eficaz;
5. De acordo com RECIST v 1.1, pelo menos uma lesão mensurável com diâmetro máximo de lesão não superior a 6 cm;
6. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
7. Pontuação ECOG≤ 2;

8. Função hematológica adequada; não realizou transfusão de sangue ou recebeu fator de crescimento celular nos 7 dias anteriores à triagem da avaliação hematológica:

   • Neutrófilo ≥ 1,0×10^9/L
   • Hemoglobina≥ 80g/L
   • Plaquetas ≥ 75×10^9/L
   • Linfócitos ≥ 0,5×10^9/L
9. Função hepática adequada: bilirrubina total sérica ≤1,5× LSN (excluindo síndrome de Gilbert); AST e ALT≤2,5×ULN；( AST e ALT ≤5×ULN com metástase hepática)
10. Função renal adequada: creatinina ≤1,5× LSN ou depuração de creatinina endógena ≥50 mL/min;
11. FEVE ≥ 50%;
12. Não houve evidência de que os indivíduos tivessem dificuldade em respirar em repouso ou oximetria de pulso >90% ao respirar ar interior;
13. Acesso intravenoso suficiente para aférese; nenhuma outra contra-indicação para a separação das células sanguíneas;
14. O teste de gravidez para mulheres em idade fértil deve ser negativo. Todos os participantes devem concordar em tomar anticoncepcionais eficazes desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose da infusão do medicamento em estudo.

Critério de exclusão:

1. Anteriormente usando qualquer produto de células CAR-T ou outras terapias de células T geneticamente modificadas;
2. Pacientes que aguardam transplante de órgãos ou com histórico de transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos;
3. Pacientes com infecção ativa aguda ou não controlada, incluindo, mas não limitado a, tuberculose ativa;
4. Pacientes com infecção por hepatite B (antígeno de superfície do HBV positivo e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B positivo e DNA da hepatite B >10^3 cópias/mL); infecção por hepatite C (anticorpos contra hepatite C positivos); Infecção por sífilis (anticorpo positivo), infecção por HIV (anticorpo positivo);
5. Pacientes com hiponatremia e/ou hipocalemia, sódio no sangue <125mmol/L e/ou potássio no sangue<3,5mmol/L (A suplementação de sódio e/ou potássio pode ser administrada antes de participar do estudo para restaurar o sódio e/ou potássio no sangue acima deste nível);
6. Os resultados de imagem mostram a proporção de fígado substituído por tumor ≥50%;
7. Pacientes que fizeram uso de esteroides sistêmicos contínuos até 14 dias antes da aférese ou até 72 horas antes da terapia celular (prednisona > 5 mg/dia ou dose equivalente de outros hormônios), exceto aqueles que fazem uso de hormônios esteroides inalatórios;
8. A sexualização sistêmica é aceita 2 semanas antes da aférese ou 5 meias-vidas (o que for menor). A toxicidade da terapia antineoplásica anterior não foi recuperada (com base na avaliação CTCAE versão 5.0); exceto alopecia, pigmentação e outros eventos toleráveis ​​​​julgados pelo investigador ou anormalidades laboratoriais permitidas de acordo com o protocolo;
9. Terapia com anticorpos dentro de 4 semanas antes da aférese e pré-condicionamento;
10. Terapia com anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 dentro de 4 semanas antes da aférese e pré-condicionamento;
11. Imunoestimulação ou terapia imunossupressora nos 28 dias anteriores à aférese;
12. Radioterapia nos 28 dias anteriores à aférese, exceto radioterapia paliativa local limitada;
13. Pacientes com outros tumores malignos nos últimos 5 anos ou no presente (exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma de mama/colo do útero in situ e outros tumores malignos que não foram tratados nos últimos cinco anos foram efetivamente controlados);
14. Pacientes com úlceras ativas ou sangramento gastrointestinal ativo de difícil controle;
15. Pacientes com histórico médico prévio de tumores primários ou metastáticos do sistema nervoso central (SNC), incluindo metástases meníngeas, a menos que previamente tratados para metástases cerebrais, que estão atualmente assintomáticos e não precisam de tratamento com esteróides ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas nos 14 dias anteriores à triagem;
16. Pacientes com outras doenças do sistema nervoso central que possam afetar a segurança dos sujeitos conforme julgado pelos pesquisadores (como crises epilépticas, hemorragia cerebral, demência, etc.);
17. Pacientes com hipertensão não controlada, angina instável, NYHA III ou insuficiência cardíaca congestiva de grau superior com fração de ejeção do coração abaixo de 50%, ou ECG com anormalidades significativas, arritmias graves que requerem tratamento e histórico médico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à início do tratamento do estudo;
18. Pacientes com doenças respiratórias graves antes da aférese, como doença pulmonar intersticial, tuberculose pulmonar ativa;
19. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou passadas que podem recidivar (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, etc.), exceto para as seguintes doenças: diabetes tipo 1, hipotireoidismo que necessita apenas de terapia de reposição hormonal, doenças de pele que não necessitam de terapia sistêmica (como vitiligo, psoríase ou queda de cabelo);
20. Qualquer doença sistêmica grave ou incontrolável, complicações sistêmicas, outras doenças concomitantes graves (como síndrome hemofagocítica, etc.), casos especiais de condições tumorais de acordo com o julgamento do investigador que podem tornar os pacientes inadequados para entrada no estudo ou afetar a conformidade com o protocolo , ou Interferência significativa na avaliação correta da segurança, toxicidade e eficácia dos medicamentos;
21. Recebeu qualquer cirurgia de grande porte 4 semanas antes da aférese (exceto laparotomia exploratória ou exploração laparoscópica) ou trauma grave; Qualquer cirurgia de grande porte durante o período de observação do DLT, ou ainda não se recuperou completamente de qualquer procedimento invasivo anterior;
22. Paciente alérgico ou intolerante aos medicamentos de pré-condicionamento que possam ser utilizados no processo de pesquisa ou aos medicamentos para tratamento sintomático da RSC, incluindo, mas não se limitando a fludarabina e ciclofosfamida ou tocilizumabe; Hipersensibilidade conhecida aos componentes do anti-CEA-CAR-T; ou ter histórico de alergias graves, por exemplo, choque anafilático;
23. Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos intervencionistas 1 mês antes da administração;
24. Mulheres grávidas ou lactantes;
25. Pacientes em idade fértil que não desejam ou não podem usar métodos contraceptivos confiáveis ​​durante o período do estudo;
26. Pacientes que não conseguem ou não desejam cumprir os protocolos clínicos julgados pelo investigador;
27. Pessoas envolvidas no plano e execução do estudo.