Terapia celular com células Treg obtidas de tecido tímico (thyTreg) para controlar a hiperativação imunológica associada ao COVID-19 (THYTECH2) (THYTECH2)
Ensaio clínico aberto de fase I/IIa para avaliar a segurança e eficácia da administração alogênica de células Treg obtidas do tecido tímico (thyTreg) para controlar a hiperativação imunológica associada ao COVID-19
Os investigadores desenvolveram um protocolo GMP para isolar células Treg do tecido tímico (thyTreg). As células thyTreg estão sendo avaliadas em um ensaio clínico de Fase I/II para avaliar a segurança e eficácia da transferência adotiva de thyTreg autólogo para prevenir a rejeição em crianças transplantadas cardíacas. Os resultados preliminares do ensaio clínico em curso indicam que esta terapia não é imunogénica, indicando que o uso alogénico destas células thyTreg seria viável e seguro.
O objetivo deste estudo aberto de Fase I/IIa é avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de Tregs alogênicos derivados do timo (thyTreg) no controle da hiperativação imunológica em pacientes infectados por SARS-CoV-2. Estas células thyTreg podem inibir uma inflamação excessiva, melhorando as manifestações potencialmente fatais, restaurando o equilíbrio imunológico e protegendo os tecidos infectados.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O sistema imunológico é o sistema de defesa do organismo contra patógenos e outros agentes nocivos, mas também é responsável pela rejeição de transplantes ou doenças autoimunes. Outro cenário de resposta imune desproporcional é a Hiperativação Imune, uma resposta inflamatória sistêmica exagerada como a causada pela infecção grave por SARS-CoV-2, uma das principais causas da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) em pacientes gravemente enfermos.
O tratamento padrão para prevenir essas respostas imunes é o uso de terapia imunossupressora e imunomoduladora, que produz inibição pleotrópica do sistema imunológico e tem alto custo. No entanto, um sentimento generalizado entre a comunidade científica é que apenas a reeducação do sistema imunitário para promover a tolerância imunitária diminuirá as respostas imunitárias prejudiciais, sem prejuízo da integridade funcional do sistema imunitário.
No contexto da COVID-19, foi demonstrado que paralelamente a uma linfopenia geral, ocorre uma alteração na frequência e funcionalidade dos Tregs. Além disso, foi descrito que a progressão da infecção por COVID-19 não se deve ao efeito viral, mas à hiperinflamação imunológica desencadeada que pode levar à falência de múltiplos órgãos e à morte. Portanto, embora a transferência adotiva de Treg seja uma terapia celular promissora para o tratamento desse tipo de doença, as características dos pacientes inviabilizam a obtenção do paciente de Treg suficiente para produzir uma dose terapêutica e, se alcançada, a qualidade de estas células não permitem obter um efeito terapêutico prolongado ao longo do tempo.
Tregs são um subconjunto de células T CD4+ com função supressora que mantém o equilíbrio do sistema imunológico. A terapia adotiva com células Treg demonstrou eficácia em uma variedade de doenças imunomediadas em estudos pré-clínicos e clínicos. Até o momento, a maioria dos ensaios clínicos empregando terapia com células Treg foram limitados devido ao pequeno número de Treg obtido (as células Treg representam menos de 10% das células T CD4+) e à baixa qualidade do Treg infundido (em termos de pureza, sobrevivência, e capacidade supressora).
Os investigadores desenvolveram um protocolo inovador de fabricação de Treg, que supera as dificuldades existentes ao empregar uma nova fonte de células, que é o tecido tímico rotineiramente removido e descartado em cirurgias cardíacas pediátricas. O protocolo permite produzir grandes quantidades de células Treg derivadas do timo (thyTreg), com melhor sobrevida, alta capacidade supressiva e adequadas para uso terapêutico.
O estudo avaliará doses crescentes de thyTreg administradas em dose única IV. O estudo incluirá até 2 coortes de 4 a 8 indivíduos por cada braço (grupo controle e grupo thyTreg) acompanhados por um total de 24 meses. Todos os indivíduos receberão tratamento padrão para COVID-19, incluindo dexametasona e outras terapias aprovadas associadas à infecção por SARS-CoV-2 de acordo com as diretrizes institucionais.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Marta Martínez-Bonet, PhD
- Número de telefone: 34 915866455
- E-mail: marta.mbonet@iisgm.com
Estude backup de contato
- Nome: Diana Hernández Flórez, PhD
- Número de telefone: 34 915866455
- E-mail: diana.hernandez@iisgm.com
Locais de estudo
-
-
Madrid
-
Madrid, Madrid, Espanha, 28007
- Recrutamento
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
-
Contato:
- Rafael Correa-Rocha, PhD
- Número de telefone: +34 915866455
- E-mail: rafael.correa@iisgm.com
-
Subinvestigador:
- Marjorie Pion, PhD
-
Subinvestigador:
- Diana Hernández-Flórez, PhD
-
Subinvestigador:
- Marta Martínez-Bonet, PhD
-
Subinvestigador:
- Juan Miguel Gil-Jaurena, MD
-
Subinvestigador:
- Carlos Pardo, MD PhD
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Subinvestigador:
- Mª Eugenia Fernández-Santos, PhD
-
Subinvestigador:
- Ramón Pérez-Caballero, MD PhD
-
Subinvestigador:
- Ana Pita, MD
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Subinvestigador:
- Esther Bernaldo-de-Quirós, PhD
-
Subinvestigador:
- María Abad Ferry, MsC
-
Subinvestigador:
- Beatriz Cózar Fernández, MsC
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Subinvestigador:
- Sergio Gil Manso, PhD
-
Subinvestigador:
- Rocio López Esteban
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Subinvestigador:
- José Eugenio Guerrero Sanz, MD PhD
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Subinvestigador:
- Carmen Martínez Mata, MD
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Subinvestigador:
- José Luis Vicario Moreno, PhD
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente com mais de 18 a 60 anos de idade
- Paciente informado e sem oposição à pesquisa por seu médico durante a internação
Paciente com diagnóstico de pneumonia grave por COVID-19 com
- Diagnóstico de infecção pelo vírus SARS-CoV-2 pela Proteína C Reativa (PCR)
- Anormalidades pulmonares consistentes com pneumonia por imagem de tórax (radiografia ou tomografia computadorizada)
- Que tenham um ou mais dos seguintes requisitos: SpO2≤94% em ar ambiente, PaO2/FiO2≤ 300 ou SaO2/FiO2≤ 350
- Pacientes com sinais de liberação de citocinas ou síndrome de ativação de macrófagos com uma das seguintes condições: ou leucopenia <800/ul ou D-dímero >1500 ng/ml ou IL6 > 40 pg/ml ou ferritina >300 ng/ml ou PCR >3 mg/dl ou LDH >300 UI/L
Critério de exclusão:
- Gravidez ou amamentação
- Índice de massa corporal >35
- Pacientes sem expectativa de sobrevivência 48 horas após a inscrição com base na avaliação clínica
- Pacientes com suporte respiratório extracorpóreo
- Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <1000/uL)
- Trombocitopenia (contagem absoluta de neutrófilos <50.000/uL)
- Sorologia positiva para HBV, HCV ou HIV na triagem
- Sepse ou pneumonia bacteriana grave ou suspeita de infecção grave
- Expectativa de vida inferior a 6 meses devido a outras patologias
- História de doença pulmonar subjacente significativa que requer oxigenoterapia antes da infecção por COVID-19.
- Pacientes com histórico de doenças autoimunes
- Pacientes com história de neoplasia hematopoiética ou doença oncológica
- Pacientes com história de transplante hematopoiético ou de órgãos sólidos
- Pacientes com imunodeficiência congênita ou induzida
- Os pacientes receberam timoglobulina, basiliximab ou qualquer terapia anti-células T dentro de 6 meses antes da consulta de triagem
- Os pacientes receberam outra terapia celular nos últimos 12 meses
- Os pacientes receberam imunoglobulina intravenosa (IVIg) dentro de 5 meses antes da consulta de triagem
- Pacientes que participaram ou estão participando de um estudo de pesquisa clínica avaliando a COVID-19 nos 30 dias anteriores à consulta de triagem
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição fatorial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Fase A: 5.000.000 thyTreg/kg
ThyTreg alogênico 5.000.000
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Células linfocíticas Treg, diferenciadas, alogênicas, de tecido tímico, expandidas e estimuladas com Interleucina (IL-) 2 (thyTreg)
Outros nomes:
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Sem intervenção: Fase A: padrão de atendimento
Padrão de atendimento
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Experimental: Fase B: 10.000.000 tiTreg/kg
ThyTreg alogênico 10.000.000
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Células linfocíticas Treg, diferenciadas, alogênicas, de tecido tímico, expandidas e estimuladas com Interleucina (IL-) 2 (thyTreg)
Outros nomes:
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Sem intervenção: Fase B: padrão de atendimento
Padrão de atendimento
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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1. Incidência de eventos adversos relacionados à infusão (segurança) por tipo, frequência, gravidade e causalidade
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Tempo de permanência na unidade de terapia intensiva
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Mudança no estado clínico conforme avaliado usando o Sequential Organ Failure Assessment Score
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Mudança no estado clínico avaliado usando o Sistema de Classificação de Doenças Crônicas e Fisiologia Aguda (APACHE) III
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Mudança no estado clínico avaliada pelo escore de Barthel
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração na função miocárdica medida pela regurgitação mitral e tricúspide usando ecocardiografia Doppler
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração na função miocárdica medida por doppler mitral e tecidual usando ecocardiografia Doppler
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração na função miocárdica medida pela tricúspide e tecido tricúspide usando ecocardiografia Doppler
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração da linha de base na interleucina 6 (IL-6)
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Mudança da linha de base na proteína C reativa (PCR)
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração da linha de base no número de células Treg no sangue periférico
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Número de células T, células B, células NK, monócitos, células dendríticas e granulócitos no sangue periférico
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração da linha de base nos níveis de citocinas de interferon gama, fator de necrose tumoral alfa e interleucinas (IL-6 e IL-10).
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Taxa geral de sobrevivência do paciente em 24 meses
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Melhoria da oxigenação avaliada usando PaO2/FiO2 e/ou SaO2/FiO2
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração na positividade para SARS-CoV-2 ou etiologia da SDRA avaliada por meio de teste de diagnóstico
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Alteração da linha de base no parâmetro de ferritina
Prazo: 24 meses
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rafael Correa-Rocha, PhD, Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Infecções do Trato Respiratório
- Infecções
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Doenças Respiratórias
- Inflamação
- Doenças pulmonares
- Pneumonia Viral
- Pneumonia
- Infecções por coronavírus
- Infecções por Coronaviridae
- Infecções por Nidovírus
- Choque
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- COVID-19
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
Outros números de identificação do estudo
- FIBHGM-ECNC003-2021
- 2021-003240-25 (Outro identificador: AEMPS)
- 2024-519799-25 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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