Um ensaio para saber até que ponto o AZD9550 é seguro em pessoas com diabetes tipo 2 que estão com sobrepeso ou obesas (CONTEMPO)

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres sem potencial para engravidar, com idade entre 18 e 65 anos no momento da triagem.
2. Apenas partes A, B, C: Participantes com diagnóstico de DM2 e controle de glicose tratados com dieta para diabetes e além do tratamento com metformina, não mais do que uma opção de tratamento (com uma dose estável 3 meses antes da triagem). Somente Parte D: Os participantes com diagnóstico de DM2 apresentam controle glicêmico inadequado com dieta e exercícios. Os participantes aos quais é prescrito um agente antidiabético oral, como metformina, um inibidor de DPP IV, sulfonilureia, glinidas, inibidores de alfaglucosidase e um inibidor de SGLT2 podem ser elegíveis para entrar no estudo após uma interrupção de 4 semanas ou 5 meias-vidas ( o que for mais longo) período de eliminação.

3. Participantes com valor de triagem de HbA1c dentro da faixa alvo de ≥48 a

   ≤69 mmol/mol (6,5% a 8,5%).

4. Índice de massa corporal de ≥27 (≥25 na Parte D) a ≤39,9 kg/m2 (inclusive).
5. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos.
6. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia) obtida do participante antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
7. Capacidade de preencher e atender a todos os requisitos de elegibilidade para randomização dentro de 60 dias após a assinatura do TCLE.
8. Acesso venoso adequado para múltiplas canulações.
9. Disposto e capaz de autoadministrar injeções SC semanais (somente Partes C e D).

Critério de exclusão:

1. Participantes com DM2 tratados com insulina.
2. Participantes com DM2 tratados com mais de 2 terapias antidiabéticas.
3. Participantes com DM2 tratados com GLP-1RA dentro de 3 meses após a triagem.
4. História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo.
5. Calcitonina sérica sugestiva de hiperplasia de células C da tireoide (nível de calcitonina > 50 ng/L), carcinoma medular de tireoide ou história ou história familiar de neoplasia endócrina múltipla na triagem.
6. História ou presença de doença gastrointestinal, renal ou hepática (com exceção da síndrome de Gilbert), ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos, conforme julgado pelo investigador.
7. História de câncer nos últimos 10 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma.
8. Qualquer doença clinicamente importante (exceto DM2), conforme julgado pelo investigador.
9. Qualquer procedimento médico/cirúrgico ou trauma nas 4 semanas anteriores à triagem, a critério do investigador.
10. Sintomas de insulinopenia ou mau controle da glicemia (por exemplo, sede significativa, noctúria, poliúria, polidipsia ou perda de peso).
11. Sorologia positiva para vírus da hepatite B ou C na triagem.
12. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana na triagem ou participante tomando medicamentos antirretrovirais conforme determinado pelo histórico médico ou relato verbal do participante.

13. Nos exames de sangue de triagem, qualquer um dos seguintes:

    • AST ≥ 1,5 × LSN
    • ALT ≥ 1,5 × LSN
    • TBL ≥ 1,5 × LSN (com exceção da síndrome de Gilbert)
    • Hemoglobina abaixo do limite inferior da faixa normal ou qualquer outra anormalidade hematológica clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador.

14. Função renal prejudicada definida como taxa de filtração glomerular estimada (TFGe)

    ≤ 60 mL/minuto/1,73m2 conforme definido pela Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2021).

15. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes na química clínica, hematologia, coagulação ou resultados de urinálise diferentes daqueles especificamente descritos como critérios de exclusão aqui, conforme julgado pelo investigador.
16. Complicações diabéticas tardias significativas (macroangiopatia com sintomas de doença cardíaca congestiva ou doença arterial periférica, microangiopatia com sintomas de neuropatia, gastroparesia, retinopatia que requer tratamento, nefropatia) detectadas em resultados laboratoriais ou na história clínica/documentação conforme julgado pelo investigador.

17. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso supino, definidos como qualquer um dos seguintes:

    • PA sistólica < 90 mmHg ou ≥ 150 mmHg
    • PA diastólica < 50 mmHg ou ≥ 90 mmHg
    • FC < 50 ou > 85 bpm em repouso
    • Os participantes podem ser testados novamente para os critérios de sinais vitais apenas uma vez se, no julgamento do investigador, eles não forem representativos do participante.
18. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e quaisquer anormalidades no ECG de 12 derivações que, conforme considerado pelo investigador, possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo morfologia anormal da onda ST-T ou hipertrofia ventricular esquerda.
19. Participantes com desfibrilador cardíaco implantável ou marca-passo permanente e participantes com taquiarritmias ou bradiarritmias sintomáticas.
20. Participantes com angina de peito instável ou angina de peito estável classificada acima da classe II da Canadian Cardiovascular Society ou síndrome coronariana aguda / infarto agudo do miocárdio ou intervenção coronária com intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses.
21. História de hospitalização por insuficiência cardíaca ou diagnóstico de insuficiência cardíaca.
22. História conhecida ou suspeita de abuso de drogas nos últimos 3 anos, conforme julgado pelo investigador e/ou uma triagem positiva para drogas de abuso na triagem ou admissão na unidade de estudo.
23. História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador.
24. Doação de sangue total ou glóbulos vermelhos, ou qualquer perda de sangue > 500 mL (ou > 400 mL na Parte D) durante os 3 meses anteriores à triagem.
25. Doença psiquiátrica tal que os participantes tenham sido internados em uma instituição por meio de ordem oficial ou judicial.
26. História de acidose láctica ou cetoacidose.

27. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos:

    • Uso de corticosteroides sistêmicos nos 28 dias anteriores à triagem.
    • Uso de compostos conhecidos por prolongar o intervalo QTc.
    • Uso de quaisquer preparações fitoterápicas ou medicamentos licenciados para controle do peso corporal ou apetite nos 3 meses anteriores à triagem.
28. Uso de medicamentos com propriedades indutoras de enzimas, como erva de São João, nas 3 semanas anteriores à primeira administração da intervenção do estudo.
29. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) ou participou de qualquer outro estudo clínico que incluísse tratamento medicamentoso dentro de pelo menos 30 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira administração da intervenção do estudo em este estudo (o que for mais longo). O período de exclusão começa 30 dias ou 5 meias-vidas do ME após a dose final, ou após a última consulta, o que for mais longo. Os participantes consentidos e selecionados, mas não randomizados para este estudo ou um estudo anterior de Fase 1, não são excluídos.
30. Inscrição anterior ou randomização no presente estudo.
31. É proibida a participação simultânea em outro estudo de qualquer espécie.
32. Dieta contínua para perda de peso (dieta hipocalórica) ou uso de agentes para perda de peso, a menos que a dieta ou tratamento tenha sido interrompido pelo menos 3 meses antes da triagem e o participante tenha tido um peso corporal estável (± 5%) durante os 3 meses anteriores à triagem. triagem.
33. Participantes veganos, com restrições dietéticas médicas ou participantes que realizam voluntariamente qualquer dieta que possa aumentar os níveis de cetonas (Atkins ou qualquer dieta semelhante baseada no aumento do consumo de proteínas ou baixo teor de carboidratos).
34. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos que contenham cafeína (por exemplo, café, chá, Coca-Cola/Pepsi ou tipo de bebida semelhante, chocolate), conforme julgado pelo investigador.
35. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos 3 meses anteriores à triagem.
36. Participantes que não conseguem comunicar de forma fiável com o investigador ou com participantes vulneráveis ​​(por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, tutela ou internados numa instituição por ordem governamental ou jurídica).
37. O participante é um funcionário, ou parente próximo de um funcionário, da AstraZeneca, do CRO ou do centro de estudo, independentemente da função do funcionário.
38. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
39. Contra-indicação para ressonância magnética: como participantes portadores de marca-passo, válvulas cardíacas metálicas, material magnético como clipes cirúrgicos, bombas de infusão eletrônicas implantadas ou outras condições que impeçam a proximidade de um campo magnético forte; participantes com histórico de claustrofobia extrema ou participantes que não cabem na cavidade do scanner de ressonância magnética (somente partes B e C).