Pokus o zjištění, jak bezpečný je AZD9550 u lidí s diabetem 2. typu, kteří mají nadváhu nebo obezitu (CONTEMPO)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy s potenciálem neplodit děti ve věku 18 až 65 let v době screeningu.
2. Pouze části A, B, C: Účastníci s diagnózou T2DM a kontrolou glukózy zvládali diabetickou dietu a kromě léčby metforminem ne více než jednu možnost léčby (se stabilní dávkou 3 měsíce před screeningem). Pouze část D: Účastníci, u kterých je diagnostikována T2DM, mají nedostatečnou kontrolu glykémie pomocí diety a cvičení. Účastníci, kterým je předepsáno perorální antidiabetikum, jako je metformin, inhibitor DPP IV, sulfonylmočovina, glinidy, inhibitory alfaglukosidázy a inhibitor SGLT2, mohou být způsobilí vstoupit do studie po vypršení 4 týdnů nebo 5 poločasů ( podle toho, co je delší) vymývací období.

3. Účastníci se screeningovou hodnotou HbA1c v cílovém rozmezí ≥48 až

   < 69 mmol/mol (6,5 % až 8,5 %).

4. Index tělesné hmotnosti od ≥27 (≥25 v části D) do ≤39,9 kg/m2 (včetně).
5. Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.
6. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. směrnice Evropské unie o ochraně osobních údajů) získané od účastníka před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
7. Schopnost dokončit a splnit všechny požadavky na způsobilost pro randomizaci do 60 dnů po podpisu ICF.
8. Venózní přístup vhodný pro vícenásobnou kanylaci.
9. Ochota a schopnost samostatně si podávat týdenní SC injekce (pouze části C a D).

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s T2DM léčení inzulínem.
2. Účastníci s T2DM léčení více než 2 antidiabetickými terapiemi.
3. Účastníci s T2DM léčení GLP-1RA do 3 měsíců od screeningu.
4. Anamnéza jakékoli klinicky významné nemoci nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může účastníka buď vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka účastnit se studie.
5. Sérový kalcitonin svědčící pro hyperplazii C-buněk štítné žlázy (hladina kalcitoninu > 50 ng/l), medulární karcinom štítné žlázy nebo anamnézu nebo rodinnou anamnézu mnohočetné endokrinní neoplazie při screeningu.
6. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, renálního nebo jaterního onemocnění (s výjimkou Gilbertova syndromu) nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků, podle posouzení zkoušejícího.
7. Rakovina v anamnéze za posledních 10 let, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže.
8. Jakékoli klinicky významné onemocnění (kromě T2DM), podle posouzení zkoušejícího.
9. Jakýkoli lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů před screeningem, podle uvážení zkoušejícího.
10. Příznaky inzulinopenie nebo špatná kontrola hladiny glukózy v krvi (např. výrazná žízeň, nykturie, polyurie, polydipsie nebo ztráta hmotnosti).
11. Pozitivní sérologie viru hepatitidy B nebo hepatitidy C při screeningu.
12. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience při screeningu nebo účastník užívající antiretrovirové léky podle anamnézy nebo ústní zprávy účastníka.

13. Při screeningových krevních testech některý z následujících:

    • AST ≥ 1,5 × ULN
    • ALT ≥ 1,5 × ULN
    • TBL ≥ 1,5 × ULN (s výjimkou Gilbertova syndromu)
    • Hemoglobin pod spodní hranicí normálního rozmezí nebo jakákoli jiná klinicky významná hematologická abnormalita podle posouzení zkoušejícího.

14. Porucha funkce ledvin definovaná jako odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR)

    ≤ 60 ml/min/1,73 m2 jak je definováno organizací Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (2021).

15. Jakékoli klinicky důležité abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie, koagulace nebo analýzy moči jiné než ty, které jsou zde specificky popsány jako vylučovací kritéria, podle posouzení zkoušejícího.
16. Významné pozdní diabetické komplikace (makroangiopatie s příznaky městnavého srdečního onemocnění nebo onemocnění periferních tepen, mikroangiopatie s příznaky neuropatie, gastroparéza, retinopatie vyžadující léčbu, nefropatie) zjištěné v laboratorních výsledcích nebo v klinické anamnéze/dokumentaci podle posouzení zkoušejícího.

17. Abnormální vitální funkce, po 10 minutách klidu na zádech, definované jako některý z následujících:

    • Systolický TK < 90 mmHg nebo ≥ 150 mmHg
    • Diastolický TK < 50 mmHg nebo ≥ 90 mmHg
    • HR < 50 nebo > 85 tepů/min v klidovém stavu
    • Účastníci mohou být znovu testováni na kritéria vitálních funkcí pouze jednou, pokud podle úsudku zkoušejícího nejsou zástupci účastníka.
18. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli abnormality na 12svodovém EKG, které podle zkoušejícího mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormální morfologie vlny ST-T nebo hypertrofie levé komory.
19. Účastníci s implantabilním srdečním defibrilátorem nebo permanentním kardiostimulátorem a účastníci se symptomatickými tachy- nebo bradyarytmiemi.
20. Účastníci s nestabilní anginou pectoris nebo stabilní anginou pectoris klasifikovanou vyšší než třída II podle Canadian Cardiovascular Society nebo akutním koronárním syndromem/akutním infarktem myokardu nebo koronární intervencí s perkutánní koronární intervencí nebo aortokoronárním bypassem nebo cévní mozkovou příhodou během 6 měsíců.
21. Anamnéza hospitalizace způsobená srdečním selháním nebo diagnózou srdečního selhání.
22. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog během posledních 3 let podle posouzení zkoušejícího a/nebo pozitivní screening na zneužívání drog při screeningu nebo přijetí do studijní jednotky.
23. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího.
24. Darování plné krve nebo červených krvinek nebo jakákoli ztráta krve > 500 ml (nebo > 400 ml v části D) během 3 měsíců před screeningem.
25. Psychiatrické onemocnění, při kterém byli účastníci odvedeni do instituce na základě úředního nebo soudního příkazu.
26. Laktátová acidóza nebo ketoacidóza v anamnéze.

27. Užívání některého z následujících léčivých přípravků:

    • Užívání systémových kortikosteroidů během 28 dnů před screeningem.
    • Použití sloučenin, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
    • Použití jakýchkoli rostlinných přípravků nebo léčivých přípravků schválených pro kontrolu tělesné hmotnosti nebo chuti k jídlu během 3 měsíců před screeningem.
28. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním studijní intervence.
29. Obdržela další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro uvedení na trh) nebo se zúčastnila jakékoli jiné klinické studie, která zahrnovala léčbu drogami během alespoň 30 dnů nebo 5 poločasů před prvním podáním studijní intervence v roce tuto studii (podle toho, co je delší). Období vyloučení začíná 30 dnů nebo 5 poločasů IMP po poslední dávce nebo po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší. Účastníci, kteří souhlasili a byli vyšetřeni, ale nebyli randomizováni do této studie nebo předchozí studie fáze 1, nejsou vyloučeni.
30. Předchozí zařazení nebo randomizace v této studii.
31. Souběžná účast v jiné studii jakéhokoli druhu je zakázána.
32. Pokračující dieta na hubnutí (hypokalorická dieta) nebo užívání přípravků na hubnutí, pokud dieta nebo léčba nebyla ukončena alespoň 3 měsíce před screeningem a účastník měl stabilní tělesnou hmotnost (± 5 %) během 3 měsíců před screeningem promítání.
33. Účastníci, kteří jsou vegani, ti s lékařskými dietními omezeními nebo účastníci, kteří dobrovolně provádějí jakoukoli dietu, která pravděpodobně zvyšuje hladinu ketonů (Atkinsova nebo jakákoli podobná dieta založená na zvýšené konzumaci bílkovin nebo nízkém obsahu sacharidů).
34. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, Coca-Cola/Pepsi nebo podobný typ nápoje, čokoláda) podle posouzení zkoušejícího.
35. Současní kuřáci nebo ti, kteří během předchozích 3 měsíců před screeningem kouřili nebo užívali nikotinové produkty (včetně elektronických cigaret).
36. Účastníci, kteří nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem nebo zranitelnými účastníky (např. drženi ve vazbě, chránění dospělí pod opatrovnictvím, poručnictví nebo svěřeni do instituce na základě vládního nebo právního nařízení).
37. Účastník je zaměstnancem nebo blízkým příbuzným zaměstnance společnosti AstraZeneca, CRO nebo studijního místa, bez ohledu na roli zaměstnance.
38. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
39. Kontraindikace k MRI: například účastníci s kardiostimulátory, kovovými srdečními chlopněmi, magnetickým materiálem, jako jsou chirurgické svorky, implantované elektronické infuzní pumpy nebo jiné podmínky, které by vylučovaly blízkost silného magnetického pole; účastníci s anamnézou extrémní klaustrofobie nebo účastníci se nevejdou do dutiny MRI skeneru (pouze části B a C).