Estudo para testar a combinação de Fulvestrant com Lu-DOTATATE para tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor neuroendócrino pancreático confirmado histologicamente, graus 1-2 da OMS, índice Ki-67 <20%.
• Os pacientes devem ter doença localmente avançada que não seja elegível para ressecção com intenção curativa ou doença metastática.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral, ressonância magnética ou paquímetros por exame clínico.
• Os pacientes também devem ter tumores que expressam receptor de somatostatina, definidos como lesões ávidas por radiotraçador, avaliadas por um exame DOTATATE PET anterior.
• Os pacientes devem ter progredido radiograficamente (de acordo com os critérios RECIST v1.1) em uma ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica antes da inscrição no estudo. As terapias sistêmicas anteriores incluem, mas não estão limitadas a, análogos da somatostatina (octreotida LAR, lanreotida), capecitabina/temozolomida, inibidores de tirosina quinase (por exemplo, everolimus), inibidores da via VEGF (por ex. sunitinibe, cabozantinibe) e/ou outra quimioterapia sistêmica.
• Os pacientes não devem ter recebido qualquer terapia sistêmica anterior com terapia com radionuclídeos receptores peptídicos (incluindo 177Lu-DOTATATE) e/ou Fulvestrant.
• O tratamento prévio com terapias embólicas intra-arteriais hepáticas é permitido se houver recuperação de todas as toxicidades, as lesões mensuráveis ​​não incluem fígado embolizado, a menos que tenha havido clara progressão subsequente, todas as lesões mensuráveis ​​são ávidas por receptores de somatostatina e o tratamento foi concluído pelo menos 2 meses antes para registro.
• O tratamento prévio com crioablação ou ablação térmica/radiofrequência de metástases é permitido se houver recuperação de todas as toxicidades, lesões mensuráveis ​​não incluem metástases tratadas e tratamento concluído pelo menos 2 meses antes do registro.
• Medicação concomitante: O uso simultâneo de SSA durante a terapia de protocolo é permitido, desde que o paciente: 1) tenha um tumor funcional (evidência de hormônios peptídicos e/ou substâncias bioativas associadas a uma síndrome hormonal clínica, como síndrome carcinóide ou síndrome de Cushing), 2) está em uso de uma dose estável de terapia com análogo da somatostatina há pelo menos três meses, e 3) demonstrou anteriormente progressão radiográfica da doença durante a terapia com SSA. Deve haver um mínimo de 28 dias entre a dosagem de SSA de ação prolongada e 177Lu-DOTATATE. SSAs de ação curta não devem ser administrados dentro de 24 horas após a administração de 177Lu-DOTATATE. Após a dosagem de lutécio 177Lu-DOTATATE, SSAs de ação prolongada podem ser administrados entre 4 e 24 horas após cada dose.
• Idade ≥18 anos. Como os tumores neuroendócrinos são muito raros em crianças, pacientes com menos de 18 anos de idade serão excluídos deste estudo. Além disso, não estão atualmente disponíveis dados fiáveis ​​sobre dosagem ou eventos adversos sobre a utilização de doentes com Fulvestrant com menos de 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/µL
  2. Contagem de plaquetas ≥100.000/µL
  3. Hemoglobina ≥ 9g/dL
  4. Creatinina <1,5 mg/dL

• -OU-

  1. Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado por Cockroft-Gault)
  2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal
  3. AST E ALT ≤ 3 × limite superior institucional do normal
  4. Albumina Sérica ≥ 3,0 g/dL
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
• Os pacientes não devem ter quaisquer outras doenças malignas ativas no momento da inscrição no estudo ou histórico de síndromes mielodisplásicas/leucemia mieloide aguda, responsável pela toxicidade rara, mas grave, da medula óssea do 177Lu-DOTATATE. Pacientes com histórico remoto de outras doenças malignas podem ser elegíveis para inscrição se a doença maligna for curável, se tiverem completado todo o tratamento com intenção curativa (como cirurgia, radiação e terapia adjuvante, se necessário) e se a doença maligna não tiver recorrido após 3 anos de tratamento. diagnóstico inicial.
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por pelo menos 3 meses.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor.
• Não estar grávida ou amamentando, pois os efeitos do 177Lu-DOTATATE no feto humano em desenvolvimento não estão bem estabelecidos. Apenas para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez negativo feito ≤ 28 dias antes do registro.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >12 semanas.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que não são capazes de fornecer ou compreender o consentimento informado por escrito e cumprir as visitas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais ou outros procedimentos e restrições do estudo.
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação.
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não seja câncer de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade “atualmente ativa” se tiverem completado a terapia e estiverem livres da doença por ≥ 3 anos.
• Grávida ou amamentando.
• Sinais clínicos ou laboratoriais de falência iminente de órgãos, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.