Studio per testare la combinazione di Fulvestrant con Lu-DOTATATE per i tumori neuroendocrini pancreatici avanzati

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore neuroendocrino pancreatico confermato istologicamente, grado OMS 1-2, indice Ki-67 <20%.
• I pazienti devono avere una malattia localmente avanzata non idonea alla resezione con intento curativo o una malattia metastatica.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• I pazienti devono anche avere tumori che esprimono il recettore della somatostatina, definiti come lesioni avide di radiotracciante valutate mediante una precedente scansione DOTATATE PET.
• I pazienti devono aver registrato una progressione radiografica (secondo i criteri RECIST v1.1) su una o più linee precedenti di terapia sistemica prima dell'arruolamento nello studio. Le precedenti terapie sistemiche includono, ma non sono limitate a, analoghi della somatostatina (octreotide LAR, lanreotide), capecitabina/temozolomide, inibitori della tirosina chinasi (ad es. everolimus), inibitori della via VEGF (es. sunitinib, cabozantinib) e/o altra chemioterapia sistemica.
• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica con radionuclidi recettoriali peptidici (incluso 177Lu-DOTATATE) e/o Fulvestrant.
• Un precedente trattamento con terapie emboliche intraarteriose epatiche è consentito se vi è recupero da tutte le tossicità, le lesioni misurabili non includono fegato embolizzato a meno che non vi sia stata una chiara progressione successiva, tutte le lesioni misurabili sono avide del recettore della somatostatina e il trattamento è stato completato almeno 2 mesi prima alla registrazione.
• Il trattamento precedente con crioablazione o ablazione termica/radiofrequenza delle metastasi è consentito se vi è recupero da tutte le tossicità, le lesioni misurabili non includono metastasi trattate e il trattamento è stato completato almeno 2 mesi prima della registrazione.
• Farmaci concomitanti: l'uso concomitante di SSA durante la terapia del protocollo è consentito a condizione che il paziente: 1) abbia un tumore funzionale (evidenza di ormoni peptidici e/o sostanze bioattive associate a una sindrome ormonale clinica come la sindrome carcinoide o la sindrome di Cushing), 2) ha assunto una dose stabile di terapia con analoghi della somatostatina per almeno tre mesi e 3) ha precedentemente dimostrato una progressione radiografica della malattia durante la terapia con SSA. Dovrebbero trascorrere almeno 28 giorni tra il dosaggio di SSA a lunga durata d'azione e quello di 177Lu-DOTATATE. Gli SSA a breve durata d'azione non devono essere somministrati entro 24 ore dalla somministrazione di 177Lu-DOTATATE. Dopo la somministrazione di lutezio 177Lu-DOTATATE, gli SSA a lunga durata d'azione possono essere somministrati tra 4 e 24 ore dopo ciascuna dose.
• Età ≥18 anni. Poiché i tumori neuroendocrini sono molto rari nei bambini, i pazienti di età inferiore a 18 anni saranno esclusi da questo studio. Inoltre, non sono attualmente disponibili dati attendibili sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di fulvestrant nei pazienti di età <18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  2. Conta piastrinica ≥100.000/μL
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dl
  4. Creatinina <1,5 mg/dl

• -O-

  1. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolato da Cockroft-Gault)
  2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale
  3. AST E ALT ≤ 3 × limite superiore normale istituzionale
  4. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I pazienti non devono avere altri tumori maligni attivi al momento dell'arruolamento nello studio o una storia di sindromi mielodisplastiche/leucemia mieloide acuta che possano spiegare la rara ma grave tossicità del midollo osseo di 177Lu-DOTATATE. I pazienti con una storia remota di altre neoplasie possono essere idonei all'arruolamento se la neoplasia era curabile, hanno completato tutti i trattamenti con intento curativo (come chirurgia, radioterapia e terapia adiuvante se giustificata) e la neoplasia non si è ripresentata dopo 3 anni di trattamento. diagnosi iniziale.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione per almeno 3 mesi.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• Non in gravidanza e non in allattamento poiché gli effetti di 177Lu-DOTATATE sul feto umano in via di sviluppo non sono ben consolidati. Solo per le donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza negativo effettuato ≤ 28 giorni prima della registrazione.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non sono in grado di fornire o comprendere il consenso informato scritto e di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio o altre procedure e restrizioni dello studio.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Pazienti con un secondo tumore maligno “attualmente attivo” diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno “attualmente attivo” se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia per ≥ 3 anni.
• Incinta o allattamento.
• Segni clinici o di laboratorio di imminente insufficienza d'organo, come determinato dallo sperimentatore curante.
• I pazienti con metastasi cerebrali note non trattate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.