Studie zum Testen der Kombination von Fulvestrant mit Lu-DOTATATE bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten neuroendokrinen Tumor der Bauchspeicheldrüse haben, WHO-Grad 1-2, Ki-67-Index von <20 %.
• Die Patienten müssen an einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung leiden, die für eine Resektion mit kurativer Absicht nicht in Frage kommt, oder an einer metastasierenden Erkrankung.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ 20 mm genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Die Patienten müssen auch Tumore haben, die den Somatostatinrezeptor exprimieren, definiert als Radiotracer-Avid-Läsionen, wie durch einen vorherigen DOTATATE-PET-Scan beurteilt.
• Bei den Patienten muss vor der Aufnahme in die Studie ein radiologischer Fortschritt (gemäß RECIST v1.1-Kriterien) bei einer oder mehreren früheren systemischen Therapielinien vorliegen. Frühere systemische Therapien umfassen unter anderem Somatostatin-Analoga (Octreotid LAR, Lanreotid), Capecitabin/Temozolomid, Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Everolimus), VEGF-Signalweg-Inhibitoren (z. B. Sunitinib, Cabozantinib) und/oder andere systemische Chemotherapie.
• Die Patienten sollten zuvor keine systemische Therapie mit einer Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (einschließlich 177Lu-DOTATATE) und/oder Fulvestrant erhalten haben.
• Eine vorherige Behandlung mit hepatischen intraarteriellen Embolietherapien ist zulässig, wenn eine Erholung von allen Toxizitäten erfolgt ist, zu den messbaren Läsionen keine embryonale Leber gehört, es sei denn, es gab eine eindeutige nachfolgende Progression, alle messbaren Läsionen sind somatostatinrezeptor-avid und die Behandlung wurde mindestens 2 Monate zuvor abgeschlossen zur Anmeldung.
• Eine vorherige Behandlung mit Kryoablation oder thermischer/Hochfrequenzablation von Metastasen ist zulässig, wenn eine Erholung von allen Toxizitäten erfolgt, messbare Läsionen keine behandelten Metastasen umfassen und die Behandlung mindestens 2 Monate vor der Registrierung abgeschlossen ist.
• Begleitmedikation: Die gleichzeitige Anwendung von SSA während der Protokolltherapie ist zulässig, sofern der Patient: 1) einen funktionellen Tumor hat (Nachweis von Peptidhormonen und/oder bioaktiven Substanzen im Zusammenhang mit einem klinischen Hormonsyndrom wie Karzinoidsyndrom oder Cushing-Syndrom), 2) hat seit mindestens drei Monaten eine stabile Dosis einer Somatostatin-Analogon-Therapie erhalten und 3) hat zuvor während der SSA-Therapie eine radiologische Krankheitsprogression gezeigt. Zwischen der Gabe von langwirksamem SSA und 177Lu-DOTATATE sollten mindestens 28 Tage liegen. Kurzwirksame SSAs sollten nicht innerhalb von 24 Stunden nach der 177Lu-DOTATATE-Dosierung verabreicht werden. Nach der Gabe von Lutetium 177Lu-DOTATATE können langwirksame SSAs zwischen 4 und 24 Stunden nach jeder Dosis verabreicht werden.
• Alter ≥18 Jahre. Da neuroendokrine Tumoren bei Kindern sehr selten sind, werden Patienten unter 18 Jahren von dieser Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus liegen derzeit keine verlässlichen Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen für die Anwendung von Fulvestrant bei Patienten unter 18 Jahren vor.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/µL
  2. Thrombozytenzahl ≥100.000/µL
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  4. Kreatinin <1,5 mg/dl

• -ODER-

  1. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockroft-Gault berechnet)
  2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  3. AST UND ALT ≤ 3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  4. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl
• Für diese Studie sind mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung keine anderen aktiven bösartigen Erkrankungen haben oder in der Vorgeschichte an myelodysplastischen Syndromen/akuter myeloischer Leukämie leiden, die für die seltene, aber schwerwiegende Knochenmarktoxizität von 177Lu-DOTATATE verantwortlich sind. Patienten mit einer früheren Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen können möglicherweise zur Aufnahme in die Studie in Frage kommen, wenn die bösartige Erkrankung heilbar war, sie alle Behandlungen mit kurativer Absicht abgeschlossen haben (z. B. Operation, Bestrahlung und gegebenenfalls adjuvante Therapie) und die bösartige Erkrankung nach 3 Jahren nicht erneut aufgetreten ist Erstdiagnose.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie mindestens 3 Monate lang keine Anzeichen einer Progression zeigt.
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören.
• Nicht schwanger und nicht stillend, da die Auswirkungen von 177Lu-DOTATATE auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus nicht gut belegt sind. Nur für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich, der ≤ 28 Tage vor der Registrierung durchgeführt wurde.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von >12 Wochen haben.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die nicht in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder diese zu verstehen und geplante Besuche, Arzneimittelverabreichungspläne, Labortests oder andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, bei der es sich nicht um Hautkrebs ohne Melanom handelt. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei sind.
• Schwanger oder stillend.
• Klinische oder laborchemische Anzeichen eines drohenden Organversagens, wie vom behandelnden Prüfer festgestellt.
• Patienten mit bekannten unbehandelten Hirnmetastasen sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Tatsache, dass sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen würde, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden.