Injeção de adebrelimabe (PD-L1) combinada com radioterapia e quimioterapia de curta duração para terapia neoadjuvante de câncer retal localmente avançado

Critérios de inclusão:

1. Assine o consentimento informado por escrito antes de implementar qualquer procedimento experimental;
2. Homem ou mulher, com idade igual ou superior a 18 anos e inferior a 85 anos;
3. Pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma retal através de biópsia de lesão primária e exame histopatológico;
4. Pacientes com estágio cT ≥ T3 ou cN estágio N1+, M0 ou EMVI (+) ou MRF (+) ou suspeita de metástase linfonodal lateral (> 5mm) que são determinados como operáveis ​​e necessitam de terapia neoadjuvante por meio de exame de imagem e colonoscopia.
5. De acordo com exames de imagem e colonoscopia, o corpo principal do tumor do paciente está localizado ≤ 15cm de distância da borda anal;
6. De acordo com os critérios de avaliação da eficácia de tumores sólidos (RECIST versão 1.1), deve haver pelo menos uma lesão mensurável na imagem;
7. O paciente não recebeu nenhum tratamento antitumoral no passado, incluindo, mas não limitado a, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, etc;
8. Pontuação ECOG 0-1 pontos;

9. Função orgânica adequada, os indivíduos devem atender aos seguintes indicadores laboratoriais:

   • Nos últimos 14 dias sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos, a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) foi ≥ 1,5x109/L.
   • Plaquetas ≥ 100 × 109/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias.
   • Hemoglobina>9g/dL nos últimos 14 dias sem transfusão de sangue ou uso de eritropoetina;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN);
   • Os níveis de aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) são ≤ 2,5 × LSN
   • Creatinina sanguínea ≤ 1,5 × LSN e taxa de depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min;
   • Boa função de coagulação, definida como Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 vezes o LSN;
   • A função tireoidiana normal é definida como hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal exceder a faixa normal, indivíduos com T3 total (ou T3L) e T4L dentro da faixa normal também podem ser inscritos;
   • O espectro de enzimas miocárdicas está dentro da faixa normal (também podem ser incluídas anormalidades laboratoriais simples que são consideradas clinicamente insignificantes pelos pesquisadores)
10. Para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez de urina ou soro com resultados negativos deve ser realizado dentro de 3 dias antes da primeira administração do medicamento em estudo (Dia 1 do primeiro ciclo). Se o resultado do teste de gravidez na urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez no sangue. Mulheres não férteis são definidas como aquelas que estão na pós-menopausa há pelo menos um ano ou foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia; Se houver risco de concepção, todos os indivíduos (homens ou mulheres) devem usar medidas contraceptivas com taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última administração do medicamento em estudo (ou 180 dias após a última administração do medicamento quimioterápico).

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com diagnóstico de outros tumores malignos que não foram curados nos 5 anos anteriores à primeira administração (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular e/ou carcinoma in situ que foi submetido a ressecção radical);
2. Pacientes com câncer retal em estágio avançado com metástases à distância;
3. Atualmente participando de tratamento de pesquisa clínica intervencionista, ou tendo recebido outros medicamentos de pesquisa ou usado instrumentos de pesquisa para tratamento nas 4 semanas anteriores à primeira administração;
4. Recebeu anteriormente as seguintes terapias: medicamentos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou medicamentos que estimulam ou inibem sinergicamente os receptores de células T (como CTLA-4, OX-40, CD137);
5. Receberam tratamento sistêmico de medicamentos tradicionais chineses patenteados e preparações simples com indicações antitumorais ou medicamentos com efeito imunomodulador nas 2 semanas anteriores à primeira administração;
6. Nos 2 anos anteriores à primeira administração, houve uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para alívio da doença, corticosteróides ou imunossupressores). Terapias alternativas (como hormônio tireoidiano, insulina ou glicocorticóides fisiológicos usados ​​para insuficiência adrenal ou hipofisária) não são consideradas tratamentos sistêmicos;
7. Nos 7 dias anteriores à primeira administração do estudo, o indivíduo estava recebendo terapia com corticosteroides sistêmicos (excluindo corticosteroides tópicos via spray nasal, inalação ou outras vias) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora; Observação: Doses fisiológicas de glicocorticóides (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) podem ser usados;
8. Transplante de órgão alogênico conhecido (excluindo transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
9. Aqueles que são alérgicos aos ingredientes ativos ou excipientes do medicamento experimental Adabelimab e medicamentos quimioterápicos combinados;
10. Antes de iniciar o tratamento, o indivíduo não se recuperou totalmente de qualquer toxicidade e/ou complicações causadas por quaisquer medidas de intervenção (ou seja, ≤ grau 1 ou linha de base, excluindo fadiga ou perda de cabelo);
11. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou seja, anticorpo HIV 1/2 positivo);

12. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e o número de cópias de HBV-DNA detectado é maior que o limite superior do valor normal no laboratório do centro de pesquisa);Observação: pacientes com hepatite B que atendam aos seguintes critérios também podem ser incluídos no grupo:

    • Antes da primeira administração, se a carga viral do VHB for inferior a 1.000 cópias/ml (200 UI/ml), os indivíduos devem receber tratamento anti-HBV durante todo o período de quimioterapia do estudo para evitar a reativação viral
    • Para indivíduos com carga viral anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e VHB (-), o tratamento profilático anti-VHB não é necessário, mas é necessário um monitoramento rigoroso da reativação viral
13. Indivíduos infectados pelo VHC activos (anticorpos VHC positivos e nível de ARN-VHC acima do limite de detecção);
14. Administrar vacina viva nos 30 dias anteriores à primeira dose (Dia 1 do primeiro ciclo); Observação: é permitido receber vacina inativada para influenza sazonal nos 30 dias anteriores à primeira administração; No entanto, a administração intranasal de vacina viva atenuada contra influenza não é permitida.
15. Mulheres grávidas ou lactantes;

16. Existem doenças sistêmicas graves ou incontroláveis, como:

    • O eletrocardiograma de repouso mostra anormalidades significativas e de difícil controle no ritmo, na condução ou na morfologia, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco grau II ou superior, arritmia ventricular ou fibrilação atrial;
    • Angina de peito instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crônica classificada como NYHA ≥ 2;
    • O infarto do miocárdio ocorreu nos 6 meses anteriores à inscrição;
    • Mau controle da pressão arterial (pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >90 mmHg);
    • História de pneumonia não infecciosa que requer tratamento com corticosteroides no ano anterior à primeira administração, ou doença pulmonar intersticial clínica ativa atual;
    • Tuberculose pulmonar ativa;
    • Existem infecções ativas ou não controladas que requerem tratamento sistêmico;
    • Há diverticulite clínica ativa, abscesso abdominal e obstrução gastrointestinal;
    • Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica;
    • Mau controle do diabetes (GJ>10mmol/L);
    • A rotina de urina mostra proteína urinária ≥++ e confirma quantificação de proteína urinária de 24 horas>1,0 g;
    • Pacientes com transtornos mentais que não conseguem cooperar com o tratamento;
17. História médica ou evidência de doença, tratamento anormal ou valores de exames laboratoriais que possam interferir nos resultados do ensaio, dificultar a plena participação dos sujeitos no estudo, ou outras situações que os pesquisadores considerem não adequadas para inclusão. Os pesquisadores acreditam que existem outros riscos potenciais e não são adequados para participar deste estudo.