Adebrelimab iniettabile (PD-L1) combinato con breve ciclo di radioterapia e chemioterapia per la terapia neoadiuvante del cancro del retto localmente avanzato

Criteri di inclusione:

1. Firmare il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura sperimentale;
2. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni e pari o inferiore a 85 anni;
3. Pazienti con diagnosi di adenocarcinoma del retto attraverso la biopsia della lesione primaria e l'esame istopatologico;
4. Pazienti con stadio cT ≥ T3 o stadio cN N1+, M0 o EMVI (+) o MRF (+) o sospetta metastasi linfonodale laterale (> 5 mm) che sono ritenuti operabili e richiedono terapia neoadiuvante mediante esame di imaging e colonscopia.
5. Secondo l'imaging e l'esame colonscopico, il corpo principale del tumore del paziente si trova a ≤ 15 cm dal bordo anale;
6. Secondo i criteri per valutare l'efficacia dei tumori solidi (versione RECIST 1.1), dovrebbe essere presente almeno una lesione misurabile all'imaging;
7. Il paziente non ha ricevuto alcun trattamento antitumorale in passato, incluso ma non limitato a intervento chirurgico, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, ecc.;
8. Punteggio ECOG 0-1 punti;

9. Funzione organica adeguata, i soggetti devono soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

   • Negli ultimi 14 giorni senza utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti, la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è stata ≥ 1,5x109/L.
   • Piastrine ≥ 100 × 109/L senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni.
   • Emoglobina>9 g/dL negli ultimi 14 giorni senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina;
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN);
   • I livelli di aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) sono ≤ 2,5 × ULN
   • Creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN e tasso di clearance della creatinina (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min;
   • Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
   • La normale funzione tiroidea è definita come l’ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range di normalità. Se il TSH basale supera il range di normalità, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro il range di normalità;
   • Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (è consentito includere anche semplici anomalie di laboratorio ritenute clinicamente insignificanti dai ricercatori)
10. Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza su urina o siero con risultati negativi entro 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (giorno 1 del primo ciclo). Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Sono definite donne non fertili quelle che sono in postmenopausa da almeno un anno o che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; Se esiste un rischio di concepimento, tutti i soggetti (maschi o femmine) devono utilizzare misure contraccettive con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l’ultima somministrazione di farmaco chemioterapico).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con diagnosi di altri tumori maligni che non sono stati curati entro 5 anni prima della prima somministrazione (esclusi il carcinoma cutaneo basocellulare, il carcinoma a cellule squamose e/o il carcinoma in situ sottoposto a resezione radicale);
2. Pazienti con cancro del retto in stadio avanzato con metastasi a distanza;
3. Attualmente partecipante a trattamenti di ricerca clinica interventistica o aver ricevuto altri farmaci di ricerca o utilizzato strumenti di ricerca per il trattamento entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
4. Ha ricevuto in precedenza le seguenti terapie: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci che stimolano o inibiscono sinergicamente i recettori delle cellule T (come CTLA-4, OX-40, CD137);
5. Hanno ricevuto un trattamento sistemico con medicinali tradizionali cinesi brevettati e preparati semplici con indicazioni antitumorali o farmaci con effetto immunomodulatore entro 2 settimane prima della prima somministrazione;
6. Nei 2 anni precedenti la prima somministrazione, si è verificata una malattia autoimmune attiva che richiedeva un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci che alleviano la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori). Le terapie alternative (come l'ormone tiroideo, l'insulina o i glucocorticoidi fisiologici utilizzati per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamenti sistemici;
7. Nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione dello studio, il soggetto stava ricevendo una terapia corticosteroidea sistemica (esclusi i corticosteroidi topici tramite spray nasale, inalazione o altre vie) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva; Nota: dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente) è consentito l'uso;
8. Trapianto allogenico noto di organi (escluso il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
9. Coloro che sono noti per essere allergici ai principi attivi o agli eccipienti del farmaco sperimentale Adabelimab e dei farmaci chemioterapici di combinazione;
10. Prima di iniziare il trattamento, l'individuo non si è completamente ripreso da eventuali tossicità e/o complicazioni causate da eventuali misure di intervento (vale a dire, ≤ grado 1 o basale, escludendo affaticamento o perdita di capelli);
11. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (ad es. anticorpo HIV 1/2 positivo);

12. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva e numero di copie di HBV-DNA rilevato superiore al limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro di ricerca); Nota: i pazienti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri possono essere inclusi anche nel gruppo:

    • Prima della prima somministrazione, se la carica virale dell'HBV è inferiore a 1.000 copie/ml (200 UI/ml), i soggetti devono ricevere un trattamento anti HBV durante l'intero periodo di chemioterapia dello studio per evitare la riattivazione virale.
    • Per i soggetti con carica virale anti HBc (+), HBsAg (-), anti HBs (-) e HBV (-), il trattamento profilattico anti HBV non è necessario, ma è necessario un attento monitoraggio della riattivazione virale
13. Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite di rilevamento);
14. Somministrare un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (Giorno 1 del primo ciclo); Nota: è consentito ricevere il vaccino inattivato per l'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima somministrazione; Tuttavia, la somministrazione intranasale di vaccino antinfluenzale vivo attenuato non è consentita.
15. Donne in gravidanza o in allattamento;

16. Esistono malattie sistemiche gravi o incontrollabili, come:

    • L'elettrocardiogramma a riposo mostra anomalie significative e difficili da controllare nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia, come blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di grado II o superiore, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale;
    • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica classificata come NYHA ≥ 2;
    • L'infarto del miocardio si è verificato entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    • Scarso controllo della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica>140 mmHg, pressione arteriosa diastolica>90 mmHg);
    • Anamnesi di polmonite non infettiva che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi nell'anno precedente la prima somministrazione o malattia polmonare interstiziale attiva clinicamente attiva;
    • Tubercolosi polmonare attiva;
    • Esistono infezioni attive o non controllate che richiedono un trattamento sistemico;
    • Sono presenti diverticolite clinica attiva, ascesso addominale e ostruzione gastrointestinale;
    • Malattie del fegato come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
    • Scarso controllo del diabete (FBG>10mmol/L);
    • La routine delle urine mostra proteine ​​urinarie ≥++ e conferma la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore>1,0 G;
    • Pazienti con disturbi mentali che non sono in grado di collaborare al trattamento;
17. Anamnesi medica o evidenza di malattia, trattamento anomalo o valori di test di laboratorio che potrebbero interferire con i risultati dello studio, ostacolare la piena partecipazione dei soggetti allo studio o altre situazioni che i ricercatori ritengono non idonee all'inclusione. I ricercatori ritengono che esistano altri rischi potenziali e non sono idonei a partecipare a questo studio.