Peer entregou o autoteste de HIV/sífilis com serviços de notificação de parceiros assistidos (PEER)

Os homens que mantêm relações sexuais com outros homens (HSH)(1) são desproporcionalmente afectados pelo VIH e pela sífilis. Globalmente, os homens gays e outros homens que fazem sexo com homens têm um risco 28 vezes maior de contrair o VIH do que os homens adultos (15-49 anos) na população em geral.(2). A sífilis e o HIV afetam desproporcionalmente os HSH devido à dinâmica da rede sexual que inclui práticas sexuais de alto risco e múltiplos parceiros sexuais.(3,4). A coinfecção HIV e sífilis é comum porque a sífilis e o HIV têm modos de transmissão semelhantes(5,6). Ter sífilis está associado a um risco 3 vezes maior de contrair o HIV.(7,8); a sífilis também aumenta o risco de transmissão do HIV e progressão da doença(9). O ressurgimento da sífilis entre HSH em todo o mundo(10,11) é atribuído ao aumento das taxas de comportamentos sexuais de risco, como sexo anônimo, sexo oral e anal sem preservativo, sexo com múltiplos parceiros e/ou sexo sob influência de drogas(5, 12). Em 2013, os Estados Unidos estimaram que 46% dos HSH com sífilis primária e secundária tinham HIV, em comparação com 8% dos homens heterossexuais e 6% das mulheres.(6). Na África Subsaariana, 6% das novas infecções por HIV ocorreram entre HSH em 2021(13). No Uganda, a prevalência do VIH entre HSH era de 13,2% em 2012, em comparação com 4,7% em homens da mesma idade. (14,15).. Dos 41.655 casos de sífilis notificados nos Estados Unidos em 2020, 43% ocorreram entre HSH(16). Em 2016, a prevalência de sífilis entre HSH em Uganda foi estimada em 9,0%(17) em comparação com 5,8% em homens de 15 a 64 anos(14,15). As directrizes nacionais do Uganda de 2020 para a prevenção e cuidados de VIH recomendam testes anuais de IST como estratégia para a prevenção de IST entre HSH e as suas redes sexuais, mas a adesão a testes de IST em instalações é baixa (32%) da população estimada de HSH em Kampala. (14,15) ,(18). Para alcançar o objectivo da Estratégia Global do Sector da Saúde da OMS de reduzir a incidência da sífilis em 90% até 2030(19), e o primeiro objectivo 95-95-95 da ONUSIDA de que 95% das pessoas com VIH conheçam o seu estado até 2025(20), aumentando a O teste de HIV/sífilis é fundamental para alcançar HSH não diagnosticados.

1.2. O teste de HIV/sífilis é o ponto de entrada para serviços de tratamento e prevenção que a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda testes duplos de HIV/sífilis para MSM. (21). O aumento da cobertura de testes é essencial para atingir o primeiro alvo do UNAIDS 95-95-95 e reduzir a incidência de doenças. (13,20). Detecção precoce, ligação oportuna aos serviços de cuidados e outros serviços de prevenção e identificação de contatos sexuais reduziram a transmissão do HIV em 89% entre HSH em Bangcoc. (22). No entanto, as estratégias de teste atuais na África Subsaariana só chegam a homens que não correm alto risco de HIV e/ou já testados para o HIV e, portanto, são baixos de rendimento: 2,4% de positividade do HIV para testes iniciados por provedores, 2,9% de positividade para aconselhamento voluntário e teste e positividade de 3,1% para abordagens de teste móvel. (7). Assim, a identificação de estratégias de alto rendimento para testes duplos de HIV/sífilis que atingem efetivamente o MSM nas redes sexuais mais arriscadas é fundamental (23). No Uganda, a captação de testes de HIV/sífilis ainda é baixa entre os HSH, apesar dos esforços para ampliar os serviços de prevenção para essa população. (23). Uma pesquisa recente bio-comportamental em 2020 estimou que houve 202.343 infecções por HIV não diagnosticadas em Uganda, das quais 44% estavam em homens, principalmente MSM e seus contatos sexuais. (24). Faltam dados sobre a captação e cobertura do teste de sífilis entre os MSM no Uganda. (15). Por outro lado, a cobertura do teste da sífilis entre mulheres grávidas que freqüentam clínicas pré -natais são> 80%(25). Essa alta cobertura faz parte de uma estratégia abrangente de eliminação de HIV/sífilis dupla usando o ensaio Duo biolino do HIV/sífilis. (26,27). Este ensaio está disponível em unidades de saúde que não são amigáveis ​​com o MSM por causa do estigma e discriminação. Testes descentralizados e abordagens comunitárias podem melhorar a captação de teste duplo de HIV/sífilis nessa população.

1.3. O autoteste é viável e aceitável para HSH. Autotestes autoadministrados de HIV (HIVST) e autotestes de sífilis (permitem que o usuário interprete os resultados do teste por si mesmo, em particular (28). Uma revisão de escopo de 11 estudos na África Subsaariana concluiu que o HIVST era viável e aceitável para HSH (29). Estudos entre HSH na China(30,31) demonstraram que o autoteste de sífilis pode aumentar a frequência dos testes, capacitando HSH para testar e reduzindo o impacto das barreiras estruturais(32), mas os dados da África Subsaariana são limitados. Combinar o autoteste de HIVST e sífilis com a entrega entre pares oferece uma oportunidade única para chegar aos HSH com tecnologia de fácil utilização nas suas comunidades. Esta estratégia poderia superar algumas das barreiras associadas à testagem em instalações e promover o diagnóstico precoce e a ligação a serviços de prevenção. Tal como demonstrado com os testes de COVID-19 em casa, o autoteste de VIH e sífilis poderia sustentar os serviços de testagem quando as instalações de saúde são inacessíveis ou inconvenientes(33).

1.4. Os autotestes entregues por pares podem atingir eficientemente o MSM e suas abordagens de pares de redes sociais são recomendadas pelo teste OMS para o HIV. (30,34) e podem ser alavancadas para testes duplos de HIV/sífilis. A entrega por pares é uma abordagem centrada na pessoa que pode maximizar a cobertura, eficácia, eficiência e impacto dos serviços de HIV/sífilis para MSM em Uganda. Os colegas são pessoas não treinadas clinicamente com características de fundo semelhantes à população beneficiária. (34). Os serviços de divulgação liderados por pares atingem mais MSM do que as abordagens tradicionais, gerando demanda na comunidade e explorando as redes sociais de MSM. (35,36). No Zimbábue, o autoteste da sífilis entregue por pares foi altamente aceitável (89,6%), aumentou a privacidade, a conveniência e a autonomia e ajudou a contornar o estigma do provedor de assistência social e de saúde (37). Nosso trabalho anterior constatou que a entrega por pares de autotestes de HIV era aceitável para 90% de HSH em Uganda. (38,39). Todos os participantes recém-diagnosticados com infecção pelo HIV foram vinculados com sucesso para receber testes confirmatórios em um centro de saúde amigável e vinculados ao tratamento usando um modelo de ligação assistido por pares. (38). Assim, o autoteste do HIVST e Syphilis vinculado aos serviços de parceiros pode capacitar o MSM e expandir a captação e a cobertura dos testes. (1).

1.5. A integração de notificação de parceiro assistido com abordagens de autoteste liderado por pares pode acelerar a captação de prevenção entre a notificação de parceiro assistido por HSH é uma estratégia baseada em evidências na qual um fornecedor treinado incentiva as pessoas com um diagnóstico de HIV/STI a divulgar seu status a seus parceiros sexuais. A notificação de parceiro assistido é recomendado pela OMS, o Plano de Emergência do Presidente dos EUA para o Aids Relief (PEPFAR) e o Ministério da Saúde de Uganda e oferece serviços de teste a parceiros sexuais de casos de índice com seu consentimento (40,41). A notificação do parceiro assistido é aceitável e viável (42-45) e aumenta a captação de testes entre parceiros sexuais (42,45,46), permite o diagnóstico precoce e a ligação aos serviços de cuidados e outros serviços de prevenção, motiva a mudança de comportamento em casos e parceiros de índice e parceiros e e parceiros e e parceiros e e parceiros, e pode reduzir a carga de DST e HIV (42-45). Um programa de serviços de parceiros piloto na zona rural de Uganda que matriculou 464 pessoas com HIV (PWH) e testou seus recentes parceiros sexuais descobriram que 32% (61/193) de parceiros sexuais que foram rastreados e testados tinham HIV (46). Um estudo de modelagem matemática na África do Sul descobriu que a notificação de parceiro assistido poderia permitir a identificação de diagnósticos de novos HIV entre HSH (47). Da mesma forma, uma combinação de notificação de parceiro assistido, HIVST e alcance dos trabalhadores comunitários foi aceitável e viável no Quênia (48) e aumento da captação de testes e ligação ao HIV e cuidados entre os MSM e seus parceiros sexuais (48,49). Uma revisão sistemática de 26 ensaios constatou que a notificação do parceiro assistido identificou mais casos de sífilis não diagnosticados do que a notificação passiva (50). Assim, os serviços parceiros podem identificar com eficiência o HSH com HIV e sífilis não diagnosticados e ajudar a alcançar os primeiros objetivos de eliminação do alvo e sífilis do UNAIDS.

1.6. A análise de custo-efetividade é fundamental para projetar uma estratégia de prevenção escalável e o autoteste de HIVST e sífilis foi altamente aceitável para o MSM em 10 estudos (37,51-60). As campanhas de prevenção combinada entregues por pares identificaram infecções por HIV não diagnosticadas, vinculou pessoas ao HIV aos cuidados e aquelas sem HIV a outras estratégias de prevenção, como a profilaxia da pré-exposição (Prep) (61,62). No entanto, em muitas regiões como o Uganda, onde a prevalência do HIV sofreu declínios substanciais e está concentrada nas populações -chave (KP) (63), as abordagens de teste padrão do HIV são ineficientes. (7), incorrendo custos mais altos e rendimento menos infecções por HIV e sífilis detectadas por número de KP testados (7,64). No entanto, testes direcionados para HSH e notificação de parceiro assistido é economizando custos (mediana de US $ 20 por ano salvo) em comparação com a distribuição secundária de auto-testes a parceiros de mulheres grávidas (mediana de US $ 130 por ano de vida economizada) (47 ). As abordagens de pares podem melhorar a eficiência e conter custos testando HSH em alto risco de HIV e sífilis. Portanto, são necessárias análises de custo-efetividade que avaliam abordagens combinadas entregues por pares vinculadas aos serviços de parceiros para informar diretrizes e intervenções que podem ser ampliadas.

1.1. Antecedentes e justificativa A entrega conjunta de autotestes de HIV/sífilis realizados por pares com notificação assistida de parceiros é uma abordagem capacitadora e inovadora que poderia aumentar substancialmente os testes entre HSH em Uganda e ajudar a alcançar as metas globais de HIV 95:95:95 (95% das pessoas que conhecem o seu estado em tratamento e 95% das pessoas em tratamento com cargas virais suprimidas). No entanto, até onde sabemos, nenhum estudo avaliou a eficácia dos autotestes de HIV/sífilis realizados por pares e dos serviços de notificação assistida de parceiros para HSH em qualquer ambiente. O trabalho proposto está numa posição única para melhorar a adesão à prevenção entre HSH, uma população de alto risco, marginalizada e mal servida. Este estudo piloto estará entre os primeiros a medir os benefícios e a relação custo-eficácia da utilização de uma estratégia de prevenção combinada entre HSH, ministrada por pares, para ampliar o autoteste de VIH, sífilis e estratégias de notificação assistida de parceiros e informará os custos do programa.

1.7. Dados preliminares Esta abordagem baseia-se no nosso estudo piloto sobre a distribuição de HIVST orientada por pares de HSH para redes sexuais.(54,65,66) (Tabela 1). O nosso trabalho descobriu que a entrega do HIVST pelos pares era aceitável para 90% dos HSH na nossa população testada no Uganda(54). Todos os HSH não diagnosticados com VIH receberam testes de confirmação, foram vinculados aos cuidados de saúde e iniciaram o tratamento. No geral, a prestação de HIVST pelos pares resultou num rendimento mais elevado de positividade para o VIH (4,9 vs. 1,4%) e poderia evitar mais infecções por VIH por trimestre em comparação com os testes baseados em instalações(66).

1.8. O cenário do estudo deste estudo será realizado nos distritos de Kampala e Wakiso como distritos de recrutamento do estudo. Nestes distritos, através de uma concessão Pepfar. Idi gerencia uma rede de 200 colegas de população -chave nos distritos de Kampala e Wakiso para melhorar os resultados do HIV (identificação, ligação, retenção e supressão viral) ao longo da cascata de cuidados. Os colegas são designados para instalações populacionais-chave de alto volume, centros de entrega e locais comunitários. A capacitação de pares ocorre através de treinamento, orientações e supervisão de suporte ao local relacionadas ao HIV. Os colegas também apóiam a demanda pela criação e distribuição de kits HIVST para seus membros da rede social. Os distribuidores de pares recebem treinamento de três dias focados no uso do kit de autoteste, a importância da confirmação do resultado HIV positiva, gerenciamento de inventário de kits de teste, incluindo armazenamento e documentação, aconselhamento para o HIV e ligação aos cuidados. Os números de telefone para pares e populações-chave que receberam kits de HIVST são registrados com consentimento para fins de acompanhamento. Todos os kits HIVST são registrados no log de distribuição de autoteste do HIV nacional. Os destinatários que não relatam resultados dentro de dois dias são acompanhados por meio de um telefonema de um profissional de saúde treinado. Os destinatários que relataram resultados HIV positivos recebem testes confirmatórios na unidade de saúde mais próxima de sua escolha. Aqueles que não podem ir à instalação para testes confirmatórios em sete dias são acompanhados e ofereceram testes confirmatórios por meio de uma visita à comunidade. Entre 2018 e 2020, a IDI distribuiu 2.192 kits de HIVST para HSH em 35 instalações de saúde pública. (67). Estes são os que os investigadores de redes devem alavancar para facilitar o recrutamento e a retenção do estudo. O estudo identificará os colegas de estudo de redes que já oferecem serviços de atendimento ao HIV, prevenção e suporte. Os pares identificados oferecerão auto-teste. Para o braço da instalação, os participantes serão testados na Clínica de Pesquisa Idi Kasangati ou nas principais unidades de saúde da população identificadas pela IDI em Kampala e Wakiso, que os investigadores estão mapeando com pessoas focais da população. Vinte colegas de HSH dos entrevistados e os recomendados como pares no objetivo 1 serão treinados na entrega da intervenção (desempenho do teste, interpretação de resultados, ligação aos cuidados e proteção de seres humanos). Os pares treinados serão randomizados 1: 1 à intervenção (10 pares) ou braços de controle (10 pares).

Neste estudo, um par será um HSH não treinado clinicamente, identificado por membros da rede social com características de fundo semelhantes às da população HSH. Cada colega distribuirá kits de autoteste ou oferecerá cartas-convite.

Um participante da pesquisa será uma pessoa a quem o colega distribuirá os kits de autoteste e a carta-convite após fornecerem consentimento informado.

Um assistente de pesquisa é um membro da equipe de estudo que supervisiona os colegas. Cada ponto randomizado e participante recrutado será considerado um cluster. Um cluster é igual a (um par de + dez msm). O diagrama abaixo mostra um relacionamento entre um assistente de pesquisa, um par e um participante.

Os colegas de intervenção irão: a) entregar kits de autoteste hivst/sífilis a MSM em suas redes usando SNS e direcionar testadores nunca ou pouco frequentes; b) vincular ativamente os MSM que testem positivo a testes e cuidados confirmatórios; c) Oferecer parceiros sexuais Notificação de parceiro voluntário e testes de HIV/sífilis, mantendo a confidencialidade.

Os pares do braço de controlo irão: a) distribuir cartas de convite aos membros da rede social para testes rápidos de VIH/sífilis numa unidade de saúde. Todos os HSH receberão: i) testes confirmativos gratuitos de HIV e sífilis, preservativos e tratamento e ii) apoio psicossocial de pares na unidade de saúde.

Seleção e recrutamento de pares: Se viável no Objetivo 1, os investigadores usarão SNS, um método estabelecido para amostragem de HSH(69) para recrutar a amostra para o Objetivo 2. Usando os resultados da pesquisa formativa no Objetivo 1, os investigadores iniciarão o recrutamento propositalmente selecionar 20 pares de entrevistados identificados no Objetivo 1 para garantir a representação de variáveis-chave (idade, localização geográfica). os investigadores identificarão pares HSH com características e relações sociais diversas, compreendendo vários tipos de relacionamentos, subgrupos e atividades para ajudar a garantir o recrutamento de uma mistura social de sujeitos que representa a população-alvo HSH.

Treinamento por pares: os colegas serão treinados sobre como manter a confidencialidade, testes e entrega de kit de autoteste do HIVST e Syphilis, notificação de parceiro assistido e ligação assistida por pares ao atendimento de HSH que testam positivo. Eles também serão treinados no uso da notificação do HIVST, Syphilis Autoesting e parceiro assistido, de acordo com as diretrizes do Ministério da Saúde (18,70). Os colegas demonstrarão como realizar o autoteste do HIVST e Syphilis. Os colegas criarão um relacionamento e obterão a confiança de possíveis assuntos, realizarão recrutamento e retenção e entrega de intervenção, incluindo a promoção da notificação de autoteste e parceiro assistido. Os colegas serão instruídos a não fornecer aconselhamento médico, mas, em vez disso, encaminhe participantes (e parceiros sexuais) para estudar a equipe, conforme necessário. Os colegas serão convidados a participar de reuniões mensais da equipe de estudo para enfrentar os desafios com a implementação do estudo.

Critérios de inclusão: em ambos os braços, os colegas recrutarão membros da rede que são

1. maiores de 18 anos,
2. Autorrelato da relação sexual anal pelo menos uma vez no trimestre anterior
3. autoidentificar-se como HSH,
4. não fez teste nos últimos três meses ou nunca fez teste de HIV ou sífilis antes;
5. disposto a fornecer consentimento informado;
6. dispostos a se submeter a procedimentos de estudo. Critérios de exclusão: os investigadores excluirão os participantes

1) Participantes que já sabem que têm HIV e aqueles que estão em tratamento para sífilis 2. Aqueles inscritos em outro ensaio de prevenção do HIV 3. Os investigadores devem excluir os participantes que não falam inglês e luganda.

Procedimentos de intervenção: os participantes receberão uma demonstração e instruções sobre como usar kits de autoteste (instruções escritas e pictóricas em Luganda) e fornecer dez kits serializados (cinco HIVST e cinco sífilis auto-testes) para distribuir ao social e sexual elegível membros da rede. Os pares eficazes para atingir pouco e não-testadores serão solicitados a distribuir mais três a cinco kits de teste. Cada colega receberá US $ 5 aprovados pelo IRB para cada kit distribuído e contabilizado como em estudos anteriores. (62). Os entrevistados serão compensados ​​por cada recrutamento bem -sucedido, e o recrutamento do SNS continuará até que o tamanho da amostra de 200 seja atingido. Cada colega receberá uma facilitação de transporte aprovada de US $ 30 por mês, já que a maioria dos HSH que nunca testou é difícil de rastrear. Os colegas de controle de controle distribuirão apenas cartas de convite para o HIV/sífilis acelerado na clínica de estudo para minimizar a contaminação (ou seja, o uso da intervenção pelos participantes do grupo controle).

Acompanhamento: Um número de telefone gratuito e o WhatsApp Chatbot serão estabelecidos apenas para consulta e acompanhamento on-line de estudo. HSH que receberam kits de autoteste serão contatados pelo Assistente de Pesquisa por telefone celular para relatar os resultados dos testes, participar de um sistema de mensagens curtas baseado em telefone usado em um de nossos estudos e fazer upload de fotos de kits de autoteste usados usando o whatsapp. Após os testes do HIV dos participantes, os profissionais de saúde discutirão as próximas etapas e facilitarão a notificação de parceiro assistido, e os colegas facilitarão a ligação para cuidar daqueles testes positivos e negativos para os recursos de saúde credenciados por preparação. Os colegas abordarão as preocupações dos participantes com a equipe de estudo, conforme necessário.

Coleta de dados: os investigadores empregarão ferramentas de coleta de dados do Ministério da Saúde atualmente usadas entre HSH no Uganda (48,71). A equipe do estudo coletará dados sociodemográficos básicos e conduzirá uma breve avaliação de risco comportamental do HIV/sífilis. Os dados do estudo serão inseridos em telefones para tablets.

Randomização: os colegas serão randomizados 1: 1 para o braço de intervenção ou controle (usando randomização do bloco) através do RedCap, um aplicativo seguro na Web (72) .Comestre o randomizado do colegas recrutará 10 participantes para fazer um cluster um cluster

Contaminação: Para minimizar a contaminação, os pares serão treinados sobre a importância de manter a randomização e fornecer serviços destinados a cada braço. Os investigadores perguntarão sobre o uso de componentes de intervenção no grupo controle no final do estudo, tendo em mente que o auto-relato de testes de HIV/sífilis pode ser subestimado. Se vários participantes do grupo controle indicarem o uso de componentes de intervenção, os investigadores considerarão aumentar o tamanho da amostra para abordar a perda de eficiência estatística devido à contaminação. O uso de componentes de intervenção pelos participantes do grupo controle pode reduzir a estimativa pontual da eficácia preliminar da intervenção e levar a um erro do tipo II - a rejeição da intervenção como ineficaz se exceder 30% (Torgerson BMJ 2001). Para minimizar a contaminação, os investigadores revisarão cuidadosamente os procedimentos de estudo com colegas e enfatizam que os kits de HIV/sífilis são apenas para o uso de participantes da intervenção e devem ser "valorizados" por esses grupos randomizados para recebê -los. Além disso, os autotestes de HIV/sífilis não estão rotineiramente disponíveis para o MSM através do sistema de saúde pública, o que reduzirá ainda mais o risco de contaminação.

Resultados primários: proporção de testes positivos para VIH/sífilis: aceitabilidade da intervenção (avaliada através de escalas Likert de 5 pontos), adesão ao HIVST, autoteste de sífilis e notificação assistida ao parceiro, e ligação aos cuidados (Tabela 3).

Tamanho da amostra e cálculos de poder: Os investigadores usaram um teste de desigualdade para calcular o tamanho da amostra (PASS 15.0, NCSS, LLC). Os dados preliminares do ECR piloto mostraram que a proporção média de membros de redes sociais alcançadas por um índice foi de 0,05 através de um padrão de prestação de cuidados e uma proporção média de 0,60 através da prestação de cuidados entre pares (59). Portanto, os investigadores presumiram que as variâncias dos dois grupos eram iguais, com o mesmo desvio padrão de 0,8. Supondo que o número de clusters será alocado 1:1 para cada braço, com tamanho de cluster de 10 por cluster, alfa de 0,05, poder de 0,8, correlação interclasse de 0,01 e taxa de perda de acompanhamento de 0,20, os investigadores irão precisa de um mínimo de 10 clusters por braço. Para integrar os cálculos do tamanho da amostra e considerar a praticidade, o tamanho final da amostra seria de dez conglomerados por braço, com um tamanho total de conglomerado de 20 pares (200 participantes).

Cálculos de tamanho da amostra

Intervenção ICC Diferença média de desvio padrão Cov de tamanhos de cluster Número de pessoas por cluster Alpha Power Tamanho total da amostra por braço Número de aglomerados por braço 0,01 0,55 0,8 0,65 10 0,05 0,8 60 6 ARMO DE CONTROL por cluster Alpha Power Tamanho total da amostra por braço Número de aglomerados por braço

0,01 0,4 0,8 0,65 10 0,05 0,8 80 8 ICC (correlação intraclasse), COV (coeficiente de variação)

Para integrar os cálculos do tamanho da amostra e considerar a praticidade, o tamanho final da amostra seria de dez aglomerados por braço, com um tamanho total do cluster de 20 pares (200 participantes). Estou permitindo uma transição em testes e vínculos para cuidar de até 20%, para que o estudo permaneça suficientemente alimentado para responder aos objetivos do estudo.

Análise dos dados: As características sociodemográficas serão resumidas por meio de estatística descritiva. Os resultados primários serão analisados ​​usando uma análise de intenção de tratar. Todos os participantes que fizerem testes de HIV/sífilis serão incluídos na análise. Além disso, aqueles que recebem kits de autoteste, mas não os utilizam, serão incluídos nas análises de intenção de tratar para fornecer a medida de efeito mais generalizável. Modelos de efeitos mistos/multinível usando análise de regressão de Poisson modificada com erros padrão robustos serão usados ​​para estimar riscos relativos de testagem de HIV/sífilis (sim/não) porque permitem a estimativa de riscos relativos com mais estabilidade do que modelos log-binomiais. Modelos de efeitos mistos/multinível ajustam adequadamente a correlação nos resultados dentro dos participantes e entre participantes recrutados pelo mesmo par (ou seja, aglomerados).