Fase 2 da Combinação de Melphalan/HDS via PHP + Tebentafusp no Tratamento do Melanoma Uveal Metastático

Critérios de Inclusão:

• O doente tem ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Metástase hepática de melanoma uveal confirmada histológica ou citologicamente.
• Estado positivo para HLA-A*02:01.
• Doença mensurável por tomografia computorizada (TC) segundo RECIST 1.1 com pelo menos uma lesão alvo identificada no fígado.
• Doente considerado adequado para PHP e tebentafusp.
• Doente do sexo feminino em idade fértil deve ter um teste de gravidez na urina ou soro negativo nas 72 horas anteriores à receção do primeiro tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.
• Doentes do sexo feminino em idade fértil devem estar dispostas a utilizar um método contracetivo adequado, durante o estudo até 150 dias após a última dose do medicamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se for o estilo de vida habitual e a contraceção preferida do sujeito.
• Doentes do sexo masculino em idade fértil devem concordar em utilizar um método contracetivo adequado, desde a primeira dose da terapia do estudo até 150 dias após a última dose da terapia do estudo. A abstinência é aceitável se for o estilo de vida habitual e a contraceção preferida do sujeito.
• Será permitida inicialmente doença extra-hepática limitada, que possa ser tratada com radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) ou ressecção cirúrgica antes do início do tebentafusp. Este conceito é semelhante ao ensaio FOCUS - definição de doença limitada "tratável" a critério do investigador principal.
• Capacidade de fornecer e compreender o consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Expectativa de vida inferior a 6 meses.
• Mais de 50% do volume hepático substituído por tumor, medido por ressonância magnética.
• Doença extra-hepática medida por TC do tórax, abdómen e pélvis. (Ver critério de inclusão #10 acima para doença extra-hepática limitada tratável.)
• Histórico de insuficiência cardíaca congestiva, condições cardíacas ativas, incluindo síndromes coronárias instáveis (angina instável ou grave, enfarte do miocárdio recente), arritmias significativas e doença valvular grave que impeça o uso de anestesia geral.
• Histórico ou evidência de doença pulmonar clinicamente significativa, por exemplo, DPOC grave que impeça o uso de anestesia geral.
• Doentes que não possam ser submetidos a anestesia geral por qualquer motivo.
• Função renal reduzida definida como Creatinina Sérica ≥1,5xULN ou Clearance de Creatinina < 40 mL/min, calculado usando a fórmula de Cockcroft e Gault.
• Função hepática reduzida (definida como AST, ALT, bilirrubina>2,5*ULN e PT-INR>1,5) ou histórico médico de cirrose hepática (Child-Pugh Classe B ou C) ou evidência de hipertensão portal por histórico, endoscopia ou radiologia.
• Hemoglobina <90 g/L ou plaquetas <100x109/L ou neutrófilos <1,5x109/L.
• Uso de vacinas vivas quatro semanas antes do último tratamento do estudo.
• Histórico de reações graves a melfalano, heparina ou contraste iodado. Doentes com histórico de reação ao contraste iodado são permitidos se o doente for tratado com pré-medicação, ou se ainda for problemático, o médico assistente pode mudar para ressonância magnética TAP.
• Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH), síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), hepatite B ou hepatite C.
• Doença autoimune ativa ou histórico documentado de doença autoimune que exija tratamento imunossupressor sistémico ativo. Diabetes tipo 1, dermatite atópica e hipotiroidismo são exceções a isto.
• Uma condição que exija tratamento sistémico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias da administração do medicamento do estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal >10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Terapia concomitante com qualquer outra terapia anticancro, condições médicas concomitantes que exijam o uso de medicamentos imunossupressores (exceto doses fisiológicas (ou seja, >10 mg) de esteroides ou conforme especificado na exclusão #14) ou uso de outros medicamentos em investigação.
• Tem uma neoplasia adicional conhecida que está em progressão ou requer tratamento ativo.
• Grávida ou a amamentar ou a planear engravidar ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, desde a visita de rastreio até 150 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do doente durante toda a duração do estudo, ou não seja do melhor interesse do doente participar na opinião do investigador assistente.
• Tratamento anterior com PHP ou tebentafusp.