Estudo de Fase Ib/II de Cladribina/Ruxolitinibe/Venetoclax em Doentes com Leucemia Prolinfocítica de Células T Recidivada/Refratária

Critérios de Inclusão:

1. Os doentes devem ter confirmação histológica de diagnóstico de T-PLL recidivante ou refratário após tratamento prévio.

2. Idade ≥ 18 anos.

   • Os doentes não devem ter recebido quimioterapia ou terapia com anticorpos direcionada para T-PLL nos 7 dias anteriores ao início do ruxolitinib. No entanto, doentes com doença rapidamente proliferativa podem receber hidroxiureia ou decadron até 24 horas antes do início da terapia neste protocolo.
   • Doentes com uma neoplasia maligna prévia ou simultânea cuja história natural ou tratamento não interfira com a avaliação da segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.

3. Função orgânica adequada conforme definido abaixo:

   • função hepática (bilirrubina < 2mg/dL, AST e ALT <3 x ULN - ou ≤5 x ULN se relacionado com envolvimento leucémico);
   • função renal (clearance de creatinina estimado > 50);
   • fração de ejeção cardíaca conhecida de ≥ 45% nos últimos 3 meses antes da inscrição no ensaio;
   • Contagem de plaquetas de ≥ 30.000 (a menos que determinado ser devido ao envolvimento da doença).
4. Estado de desempenho ECOG de ≤ 2.
5. Para doentes com evidência de infeção crónica por VHB, a carga viral do VHB deve ser indetetável sob terapia supressora, se indicado.
6. Doentes com historial de infeção por VHC devem ter sido tratados e curados. Para doentes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável.

7. É necessário um teste de gravidez urinário negativo dentro de 1 semana para todas as mulheres em idade fértil antes da inscrição neste ensaio.

   Os efeitos do ruxolitinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (tão cedo quanto 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

   • Pós-menopausa (sem menstruação em maior ou igual a 12 meses consecutivos).
   • Historial de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
   • Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol em intervalo menopáusico, que receberam Radioterapia Pélvica Total).
   • Historial de laqueação tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.
8. Métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas anticoncecionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), DIU, Laqueação Tubária ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não se envolver em atividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, abstinência periódica, método do ritmo e método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente.
9. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo, e 4 meses após a conclusão da administração de ruxolitinib e venetoclax.
10. O doente deve ter capacidade para compreender os requisitos do estudo e consentimento informado assinado. É necessário um consentimento informado assinado pelo doente ou seu representante legalmente autorizado antes da sua inscrição no protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o agente utilizado tem potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Porque existe um risco potencial de eventos adversos em bebés amamentados secundários ao tratamento da mãe com os agentes quimioterápicos, a amamentação também deve ser evitada.
2. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infeção ativa não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe NYHA III ou IV), angina de peito instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa
3. Doente com hipersensibilidade documentada a qualquer dos componentes do programa de terapia.
4. Doentes com leucemia ativa, não controlada do SNC conhecida não serão elegíveis.
5. Doentes com tratamento prévio com um inibidor de JAK1, JAK2 ou JAK3 não serão elegíveis.
6. Homens e mulheres em idade fértil que não praticam contraceção.
7. Historial conhecido de infeção ativa por VIH (anticorpos VIH 1/2).

8. Infeção ativa por VHB ou VHC que requer tratamento ou em risco de reativação do VHB.

   O DNA do vírus da hepatite B e o RNA do VHC devem ser indetetáveis no teste. Em risco de reativação do VHB é definido como antigénio de superfície da hepatite B positivo ou anticorpo anti-núcleo da hepatite B positivo. Resultados de testes anteriores obtidos como parte dos cuidados padrão que confirmam que um sujeito é imune e não está em risco de reativação (ou seja, antigénio de superfície da hepatite B negativo, anticorpo de superfície positivo) podem ser usados para fins de elegibilidade e os testes não precisam de ser repetidos. Sujeitos com resultados de serologia positiva prévia devem ter resultados negativos de reação em cadeia da polimerase. Sujeitos cujo estado imunitário é desconhecido ou incerto devem ter resultados que confirmem o estado imunitário antes da inscrição.

9. Doentes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais.
10. Doentes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.