Phase-Ib/II-Studie mit Cladribin/Ruxolitinib/Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer T-Zell-Prolymphozytenleukämie

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine histologisch bestätigte T-PLL-Diagnose haben, die nach einer vorherigen Behandlung rezidiviert oder refraktär ist.

2. Alter ≥ 18 Jahre.

   • Patienten dürfen 7 Tage vor Beginn von Ruxolitinib keine T-PLL-gerichtete Chemotherapie oder Antikörpertherapie erhalten haben. Patienten mit rasch proliferativer Erkrankung können jedoch Hydroxyharnstoff oder Dexamethason bis 24 Stunden vor Therapiebeginn nach diesem Protokoll erhalten.
   • Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie geeignet.

3. Ausreichende Organfunktion wie folgt definiert:

   • Leberfunktion (Bilirubin < 2 mg/dL, AST und ALT < 3-fache Obergrenze des Normbereichs - oder ≤ 5-fache Obergrenze des Normbereichs, falls auf leukämische Beteiligung zurückzuführen);
   • Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance > 50);
   • bekannte Herzauswurffraktion von ≥ 45 % innerhalb der letzten 3 Monate vor Studieneinschluss;
   • Thrombozytenzahl von ≥ 30.000 (sofern nicht auf Krankheitsbeteiligung zurückzuführen).
4. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2.
5. Für Patienten mit Anzeichen einer chronischen HBV-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
6. Patienten mit einer Vorgeschichte einer HCV-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

7. Ein negativer Urin-Schwangerschaftstest ist innerhalb von 1 Woche für alle Frauen im gebärfähigen Alter vor Studieneinschluss erforderlich.

   Die Auswirkungen von Ruxolitinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Verwendung angemessener Verhütungsmittel (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen dem Beginn der Menstruation (ab einem Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, sofern der Patient keinen anwendbaren Ausschlussfaktor aufweist, der einer der folgenden sein kann:

   • Postmenopausal (keine Menstruation über ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate).
   • Vorgeschichte von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
   • Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
   • Vorgeschichte von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
8. Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), IUD, Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Kalendermethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
9. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütungsmittel vor der Studie, während der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Ruxolitinib und Venetoclax zustimmen.
10. Patient muss die Fähigkeit haben, die Anforderungen der Studie zu verstehen und eine informierte Einwilligung zu unterschreiben. Eine unterschriebene informierte Einwilligung des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters ist vor der Einschreibung in das Protokoll erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das verwendete Mittel potenziell teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit den Chemotherapeutika besteht, sollte auch das Stillen vermieden werden.
2. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive unkontrollierte Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, klinisch signifikante oder kardiale Arrhythmie
3. Patient mit dokumentierter Überempfindlichkeit gegenüber einer der Komponenten des Therapieprogramms.
4. Patienten mit bekannter aktiver, unkontrollierter ZNS-Leukämie sind nicht geeignet.
5. Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem JAK1-, JAK2- oder JAK3-Inhibitor sind nicht geeignet.
6. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung praktizieren.
7. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven HIV-Infektion (HIV-1/2-Antikörper).

8. Aktive HBV- oder HCV-Infektion, die eine Behandlung erfordert oder ein Risiko für HBV-Reaktivierung darstellt.

   Hepatitis-B-Virus-DNA und HCV-RNA müssen bei der Testung nicht nachweisbar sein. Ein Risiko für HBV-Reaktivierung ist definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv oder Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper positiv. Vorherige Testergebnisse, die im Rahmen der Standardversorgung erzielt wurden und bestätigen, dass ein Proband immun und nicht reaktivierungsgefährdet ist (d.h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen negativ, Oberflächenantikörper positiv), können für die Eignungszwecke verwendet werden, und Tests müssen nicht wiederholt werden. Probanden mit früheren positiven Serologieergebnissen müssen negative Polymerase-Kettenreaktions-Ergebnisse haben. Probanden, deren Immunstatus unbekannt oder ungewiss ist, müssen Ergebnisse haben, die den Immunstatus vor der Einschreibung bestätigen.

9. Patienten, die andere Untersuchungsstoffe erhalten.
10. Patienten mit psychischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.