Combinação da Terapia Nutricional e do Tratamento Anti-TNFα em Doentes Pediátricos com Doença de Crohn (DISPENSE-T)

Experimental: IFX + mCDED

Os participantes seguirão a dieta de exclusão modificada para a doença de Crohn (mCDED) durante 6 meses, quando iniciarem a sua terapia com infliximabe como parte dos seus cuidados de rotina

Outro: IFX + mCDED

Dieta de Exclusão da Doença de Crohn modificada (mCDED) ; Intervenção dietética

Sem intervenção: IFX

Os participantes iniciarão a sua terapia com infliximabe como parte dos seus cuidados de rotina

Resposta clínica e bioquímica na primeira dose de manutenção de infliximab (IFX) (semana 12) em participantes que receberam mCDED juntamente com IFX em comparação com participantes que receberam apenas IFX.

Resposta clínica: definida como doença clínica ligeira ou inativa (pelo menos uma diminuição de 17,5 pontos no índice de atividade da doença de Crohn pediátrico ponderado (wPCDAI) em relação à linha de base, com uma pontuação < 40), avaliação global do médico (PGA) de doença inativa ou ligeira, sem esteroides, continuação na mesma dose de anti-TNFα, e sem necessidade de cirurgia.

Resposta bioquímica: definida como pelo menos uma diminuição de 50% nos níveis de calprotectina fecal (FCP) em comparação com a linha de base.

O wPCDAI varia de 0 a 125, com pontuações mais altas indicando maior atividade da doença.

O PGA varia de 0 a 10, com pontuações mais altas indicando maior atividade da doença.

Pontuação composta de 1 ano de remissão clínica e remissão bioquímica, além de cumprir os critérios para remissão clínica sem esteroides, ajustada para o nível residual de IFX na semana 12.

Remissão do score composto de 1 ano: definida como a obtenção simultânea de remissão clínica e remissão bioquímica no seguimento de 12 meses. Este score será ajustado pelo nível sanguíneo de IFX (em µg/mL) medido na semana 12.

Remissão clínica livre de esteroides (RCLS): definida como doença inativa (wPCDAI <12.5), PGA de doença inativa, nenhum uso de esteroides nos 28 dias anteriores, continuação com IFX e permanência sem cirurgia.

Remissão bioquímica: definida como normalização da Proteína C Reativa (PCR) (< 5 mg/L) e Velocidade de Sedimentação Eritrocitária (VHS) (< 15-20 mm/h) se disponível, e nível de FCP < 250 µg/g.

Score composto de 1 ano: 0 = sem remissão

1. = remissão clínica ou bioquímica
2. = remissão clínica e bioquímica

Remissão clínica e bioquímica sem esteroides na semana 12 em participantes que receberam mCDED juntamente com IFX, em comparação com participantes que receberam apenas IFX.

Remissão clínica sem esteroides (SFCR): definida como doença inativa (wPCDAI < 12,5), PGA de doença inativa, nenhum uso de esteroides nos 28 dias anteriores, continuação do IFX e sem cirurgia.

Remissão bioquímica: definida como normalização da proteína C-reativa (PCR) (< 5 mg/L) e taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) (< 15-20 mm/h, homem e mulher, respetivamente) se disponível, e nível de FCP < 250 µg/g.

O wPCDAI varia de 0 a 125, com pontuações mais altas indicando maior atividade da doença.

O PGA varia de 0 a 10, com pontuações mais altas indicando maior atividade da doença.

Resposta clínica e bioquímica sem esteroides nas semanas 24 e 52 em participantes que receberam mCDED juntamente com IFX em comparação com participantes que receberam apenas IFX.

Resposta clínica sem esteroides: definida como doença clínica ligeira ou inativa (pelo menos uma diminuição de 17,5 pontos no índice de atividade da doença de Crohn pediátrico ponderado (wPCDAI) em relação ao valor basal, com uma pontuação < 40), avaliação global do médico (PGA) de atividade da doença inativa ou ligeira, sem esteroides, continuação da mesma dose de anti-TNFα e sem necessidade de cirurgia.

Resposta bioquímica: Definida como pelo menos uma diminuição de 50% nos níveis de calprotectina fecal (FCP) em comparação com o valor basal.

O wPCDAI varia de 0 a 125, com pontuações mais altas a indicar maior atividade da doença.

O PGA varia de 0 a 10, com pontuações mais altas a indicar maior atividade da doença.

Proporção de participantes que atingiram remissão clínica e bioquímica sem esteroides nas semanas 24 e 52 em participantes que receberam mCDED juntamente com IFX, comparativamente com participantes que receberam apenas IFX.

Remissão clínica livre de esteroides (SFCR): definida como doença inativa (wPCDAI <12.5), PGA de doença inativa, sem uso de esteroides nos 28 dias anteriores, continuação de IFX e sem necessidade de cirurgia.

Remissão bioquímica: definida como normalização da proteína C-reativa (CRP) (< 5 mg/L) e da Velocidade de Sedimentação dos Eritrócitos (ESR) (< 15-20 mm/h, masculino e feminino, respetivamente) se disponíveis, e nível de FCP < 250 µg/g.

wPCDAI varia de 0 a 125, com pontuações mais altas indicando maior atividade da doença.

PGA varia de 0 a 10, com pontuações mais altas indicando maior atividade da doença.

Resposta endoscópica e remissão endoscópica na semana 52 em participantes a receber mCDED juntamente com infliximab (IFX) comparado com participantes a receber apenas IFX.

Resposta endoscópica: definida como uma redução de pelo menos 50% em relação à linha de base no Simple endoscopic score for Crohn's disease (SES-CD), ou para doentes com doença ileal isolada e um SES-CD de linha de base de 4, uma redução de pelo menos 2 pontos em relação à linha de base.

Remissão endoscópica: definida como uma pontuação SES-CD inferior ou igual a 4, com uma redução de pelo menos 2 pontos em relação à linha de base e nenhuma sub-pontuação > 1. Remissão profunda conforme wPCDAI e remissão endoscópica.

O SES-CD varia de 0 a 56, com pontuações mais elevadas a indicarem maior atividade da doença.

Frequência de progressão do fenótipo inflamatório (B1) para doença complicada (B2, B3 ou B2/B3) em participantes que recebem mCDED juntamente com IFX, em comparação com participantes que recebem apenas IFX.

A progressão da doença será avaliada através da verificação se os participantes com um fenótipo inflamatório inicial (B1) desenvolvem um fenótipo estenosante (B2), penetrante (B3) ou misto (B2/B3) durante o acompanhamento, com base na classificação de Montreal. A progressão será confirmada através de imagiologia de secção transversal (RM enterográfica ou ecografia intestinal), colonoscopia ou achados cirúrgicos que mostrem estreitamento luminal, dilatação pré-estenótica ou formação de fístula/abcesso. A imagiologia será realizada na linha de base e conforme indicado clinicamente. Será registado o número de participantes que progridem de B1 para B2/B3 e o tempo até à primeira progressão de B1 para B2/B3.

Hábitos alimentares a longo prazo em participantes que recebem terapia dietética, incluindo o consumo de alimentos ultraprocessados (UPFs) e a adesão a padrões alimentares saudáveis.

Os participantes preencherão o questionário KIDMED no início e na semana 52.

A pontuação KIDMED é um questionário de 16 itens utilizado para avaliar a adesão de uma criança ou adolescente à Dieta Mediterrânica (DM). A pontuação total varia entre -4 e +12. Valor da pontuação KID-MED: ≤3, dieta de qualidade muito baixa; 4-7, necessidade de melhorar o padrão alimentar para o ajustar ao mediterrânico; ≥8, dieta mediterrânica ótima.

Associação entre a adesão contínua ao consumo reduzido de alimentos ultraprocessados (UPF) e a resposta biológica de longo prazo.

A relação entre a pontuação KIDMED e a resposta clínica e bioquímica ou remissão será investigada.

A pontuação KIDMED é um questionário de 16 itens utilizado para avaliar a adesão de uma criança ou adolescente à Dieta Mediterrânica (DM). A pontuação total varia de -4 a +12. Valor da pontuação KID-MED: ≤3, dieta de qualidade muito baixa; 4-7, necessidade de melhorar o padrão alimentar para o ajustar ao mediterrânico; ≥8, dieta mediterrânica ótima.

Resposta clínica: definida como doença clínica ligeira ou inativa (pelo menos uma diminuição de 17,5 pontos no índice de atividade da doença de Crohn pediátrica ponderado (wPCDAI) em relação ao basal, com uma pontuação < 40), avaliação global do médico (PGA) de atividade da doença inativa ou ligeira, sem esteroides, continuação da mesma dose de anti-TNFα e permanência sem cirurgia.

Resposta bioquímica: Definida como pelo menos uma diminuição de 50% nos níveis de calprotectina fecal (FCP) em comparação com o basal.

Alterações microbianas induzidas pela intervenção dietética e sua associação com a resposta clínica e bioquímica.

As análises microbianas que serão realizadas para cada tipo de amostra são as seguintes:

Fezes:

• Metagenómica (Sequenciamento shotgun, sequenciamento ITS para análise fúngica)
• Metaproteómica e metabolómica (Análise de proteínas do hospedeiro, microbianas e dietéticas, análise de metabolitos microbianos)
• Cultura anaeróbia (Simular ambiente intestinal, usar substratos dietéticos para direcionar micróbios-chave)

Espécimes de biópsia:

• RNA-seq, transcriptómica (Análise de perfil de expressão genética, identificação de marcadores de doença)
• Metagenómica
• Metaproteómica e metabolómica

Lavagens intestinais:

• Metagenómica
• Metaproteómica e metabolómica

Associação entre os perfis do microbioma basal e os resultados terapêuticos na primeira dose de manutenção de IFX (semana 12) utilizando análises composicionais e abordagens de aprendizagem automática (ML).

A análise integrativa multimodal combinará dados metagenómicos, metaproteómicos e metabolómicos com dieta (mCDED vs. dieta regular), pontuações endoscópicas e clínicas (SES-CD, PCDAI), marcadores bioquímicos (FCP, VS, PCR), qualidade de vida e dados antropométricos. Análises univariadas serão realizadas para testar associações entre cada medida quantitativa da atividade da doença e cada conjunto de dados (tabelas taxonómicas e funcionais), identificando correlações positivas e negativas. A Análise Discriminante de Mínimos Quadrados Parciais Esparsa (sPLS-DA; http://mixomics.org/) será utilizada para seleção de características e redução de dimensionalidade, a fim de identificar os preditores mais informativos. Essas características serão então usadas para treinar modelos preditivos com classificadores Random Forest e redes neurais artificiais (RNA), fornecendo abordagens complementares para uma previsão robusta. O desempenho e a generalizabilidade do modelo serão avaliados usando validação cruzada repetida (20 × 5-fold).