Estudo de Fase II de Chidamida-Dinutuximab Beta-Irinotecano-Temozolomida para Neuroblastoma Refratário/Recorrente em Crianças

Critérios de Inclusão:

1. Doentes com neuroblastoma diagnosticado histologicamente, definido de acordo com o sistema de classificação do International Neuroblastoma Risk Group (INRG) ou com o consenso/diretriz de especialistas chineses para neuroblastoma pediátrico.
2. Doentes com neuroblastoma recidivado ou refratário. Recidivado: qualquer doente com neuroblastoma recorrente. Refratário: doentes que apresentam uma resposta inadequada (resposta parcial, resposta menor ou doença estável) à terapêutica anterior, levando à progressão.
3. O tratamento prévio com fármacos epigenéticos (por exemplo, inibidores de HDAC, inibidores da metilação do ADN) ou anticorpos monoclonais GD2 não afeta a elegibilidade para este estudo.
4. Presença de doença avaliável.
5. Estado de Performance: pontuação de Lansky ≥50%, pontuação de Karnofsky ≥50% ou pontuação ECOG ≤3.
6. Esperança de vida ≥12 semanas.
7. Função da medula óssea: Sem doença da medula óssea: Plaquetas ≥75×10⁹/L, Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥0,75×10⁹/L, Hemoglobina ≥8 g/dL (transfusão permitida). Com doença da medula óssea: Plaquetas ≥50×10⁹/L, ANC ≥0,5×10⁹/L, Hemoglobina ≥8 g/dL (transfusão permitida).
8. Função renal: Sem proteinúria clinicamente significativa (tira de urina matinal <2+). Se for detetada proteinúria ≥2+, a relação proteína/creatinina (Pr/Cr) deve ser <0,5 ou a excreção proteica de 24 horas deve ser <0,5 g.
9. Creatinina sérica ≤1,5 × LSN; se superior, a taxa de filtração glomerular calculada (por método radioisotópico) deve ser ≥60 mL/min/1,73 m².
10. Função hepática: AST ou ALT ≤2,5 × LSN e bilirrubina total ≤1,5 × LSN. Na presença de metástases hepáticas: AST ou ALT ≤5 × LSN e bilirrubina total ≤2,5 × LSN.
11. Função cardíaca: Fração de encurtamento do ventrículo esquerdo ≥29% no ecocardiograma.
12. Coagulação: Para doentes não sob terapêutica anticoagulante: INR ≤1,5 e APTT ≤1,5 × LSN. A anticoagulação é permitida se o INR ou APTT estiver dentro do intervalo terapêutico (conforme padrões institucionais) e o doente estiver sob uma dose estável durante pelo menos duas semanas antes da inscrição no estudo.
13. Saturação de oxigénio >94% em ar ambiente.
14. Capacidade de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com toxicidades CTCAE v5.0 Grau 3 ou superior envolvendo deficiência auditiva, perturbações hematológicas, doenças hepáticas ou renais.
2. Doentes com neurotoxicidade CTCAE v5.0 Grau 2 ou superior.
3. Procedimento cirúrgico maior dentro de 14 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo.
4. Infeção grave (requerendo antibióticos, antifúngicos ou antivirais IV) dentro de uma semana antes do tratamento, ou febre inexplicada >38,5°C durante o rastreio ou antes da primeira dose.
5. Imunodeficiência congénita ou adquirida, ou doenças infeciosas ativas como VIH ou hepatite ativa (com níveis de transaminases não cumprindo os critérios de inclusão; ADN do VHB ≥1000 UI/mL; ARN do VHC ≥1000 UI/mL). Portadores crónicos de VHB com ADN do VHB <2000 UI/mL podem ser inscritos se receberem terapêutica antiviral concomitante durante o ensaio.
6. Qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, comprometa seriamente a segurança do doente, possa confundir os resultados do estudo ou possa impedir a conclusão do estudo pelo doente.