Eficácia e Segurança de Zanubrutinib, Rituximab e Lenalidomida (ZR²) em Combinação com Tislelizumab para Linfoma Folicular Recidivante/Refratório

Critérios de Inclusão:

• Os participantes elegíveis devem cumprir todos os seguintes critérios:

Fornecer consentimento informado por escrito.
Idade ≥18 anos.
Linfoma folicular recidivante/refratário (R/R FL) confirmado histologicamente.
Ter recebido pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistémica, incluindo terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20.

Estado de desempenho ECOG 0-1.
Doença mensurável, com diâmetro mais longo >1,5 cm.
Esperança de vida estimada (por avaliação do investigador) ≥18 semanas.
Eventos adversos de terapias anticancerígenas anteriores devem ter sido resolvidos para ≤ grau 1 (exceto alopécia e anorexia).

Função hepática adequada:

Bilirrubina total ≤1,5 × ULN; para doentes com síndrome de Gilbert documentada: bilirrubina total ≤3 × ULN com hiperbilirrubinemia predominantemente indireta.

AST e ALT ≤3 × ULN.

Função hematológica adequada:

ANC ≥1,5 × 10⁹/L (≥1.500/µL)
Plaquetas ≥75.000/µL, sem transfusão de plaquetas nos 14 dias anteriores à primeira dose no Ciclo 1 Dia 1
Hemoglobina ≥10,0 g/dL (6,2 mmol/L), sem transfusão de sangue nos 21 dias anteriores à primeira dose no Ciclo 1 Dia 1
Função renal adequada: creatinina sérica ≤1,5 × ULN, ou depuração de creatinina ≥50 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apêndice 14), para doentes em quem a creatinina sérica pode não refletir adequadamente a função renal segundo o julgamento do investigador.

Para mulheres em idade fértil: teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao tratamento do estudo; mulheres na pós-menopausa (amenorreia não relacionada com tratamento ≥12 meses) ou mulheres esterilizadas cirurgicamente (sem ovários e/ou útero) estão isentas.
Mulheres em idade fértil devem concordar com abstinência (evitar relações heterossexuais) ou usar contraceção eficaz.

Para homens: concordar com abstinência (evitar relações heterossexuais) ou usar contraceção eficaz.

Critérios de Exclusão:

• Participantes que cumpram algum dos seguintes serão excluídos:

  1. Incapacidade de cumprir a hospitalização e restrições exigidas pelo protocolo.
  2. Infeção ativa ou infeção latente de tuberculose.
  3. Histórico de hipersensibilidade grave a fármacos da mesma classe.
  4. Envolvimento atual do sistema nervoso central.
  5. Mulheres grávidas ou a amamentar.
  6. Comorbilidades não controladas (ex.: doença cardíaca, distúrbios imunológicos); enfarte do miocárdio, arritmia instável ou angina instável nos últimos 6 meses.
  7. Uso de drogas ilícitas ou abuso de álcool nos 12 meses anteriores ao rastreio, segundo o julgamento do investigador.
  8. Qualquer outra doença, distúrbio metabólico, achado de exame físico ou anormalidade laboratorial clínica que sugira razoavelmente uma contraindicação aos produtos de investigação.
  9. O investigador deve rever o estado de vacinação dos potenciais participantes e, antes do início do estudo, seguir as diretrizes locais de controlo e prevenção de doenças para a imunização de adultos com vacinas não vivas destinadas a prevenir doenças infeciosas.
  10. Qualquer distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que possa limitar a compreensão/execução do consentimento informado ou o cumprimento do protocolo.
  11. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres/homens (ou parceiros masculinos) que planeiem engravidar durante o período do estudo.

  12. Qualquer outra condição considerada pelo investigador que torne o participante inadequado para o ensaio.

      • Casos a Ser Excluídos da Análise Estatística (por protocolo)

Participantes já inscritos que cumpram algum dos seguintes serão tratados como casos excluídos nas análises estatísticas:

Descoberta pós-inscrição de não cumprimento dos critérios de elegibilidade.
Exposição anterior a zanubrutinib ou outros inibidores BTK.
Toxicidade intolerável após tomar zanubrutinib ou outros inibidores BTK.
Ter recebido menos de duas administrações consecutivas após a inscrição, de modo que a eficácia objetiva não possa ser avaliada (os eventos adversos ainda podem ser avaliáveis).

Violações do protocolo.
Transplante prévio de células estaminais hematopoiéticas.