Estudo Clínico da Injeção U29 (CD30-CART) em Doentes com Linfoma Recidivante/Refratário CD30-Positivo

Critérios de Inclusão:

1. Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito e demonstrar boa adesão aos procedimentos do estudo.
2. Idade entre 18 e 70 anos, inclusive; masculino ou feminino.
3. Linfoma recidivante ou refratário confirmado histologicamente (com prioridade para linfoma de Hodgkin, linfoma anaplásico de grandes células ou outras doenças linfoproliferativas), com expressão de CD30 confirmada por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo (≥50% de células positivas).

4. Doença recidivante ou refratária, definida como:

   • Linfoma de Hodgkin (LH):

     1. Falha em alcançar remissão ou progressão da doença após transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (auto-HSCT); OU
     2. Falha de pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia sistémica; OU

     3. Ineligibilidade para auto-HSCT devido a:

        1. Resistência à quimioterapia (falha em alcançar RC ou RP após quimioterapia de salvamento);
        2. Falha na colheita de células estaminais, ou incapacidade de colheita avaliada pelo investigador, ou comorbilidades graves, ou recusa do paciente ao auto-SCT.
   • Linfoma Anaplásico de Grandes Células (ALCL): Falha de pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia sistémica ou recidiva após resposta.
   • Outros linfomas CD30+: Nenhuma opção de tratamento padrão disponível, ou falha após terapia padrão.
5. Pelo menos uma lesão avaliável de acordo com a Classificação de Lugano para Linfomas Malignos (Cheson 2014).
6. Estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3.

7. Reserva medular adequada no rastreio:

   • Contagem absoluta de linfócitos (CAL) ≥ 0,3 × 10⁹/L;
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 30 × 10⁹/L (valores suportados por transfusão são aceitáveis).

8. Função orgânica adequada, definida como:

   • Transaminase glutâmico-oxaloacética (TGO) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN);
   • Transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN se devido a infiltração tumoral);
   • Bilirrubina sérica total ≤ 2 × LSN, exceto para síndrome de Gilbert (bilirrubina total ≤ 3 × LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN);
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault);
   • Não mais que dispneia de grau 1, e saturação de oxigénio > 91% em ar ambiente;
   • Fracção de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% no ecocardiograma;
   • Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.
9. As sujeitas femininas com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da infusão de CAR-T. Todos os homens sexualmente ativos e mulheres com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 1 ano após a última dose do tratamento em estudo.
10. Acesso venoso adequado para leucaférese ou colheita de sangue, e sem contraindicações para leucaférese.
11. Esperança de vida de pelo menos 3 meses.

Critérios de Exclusão:

1. Histórico de outra malignidade, exceto para malignidades em remissão completa há > 3 anos ou carcinoma in situ.
2. Infiltração linfomatosa dos átrios ou ventrículos cardíacos.
3. Uso de agentes imunossupressores ou corticosteroides dentro de 1 semana antes da leucaférese, a menos que o investigador determine que o impacto nas células T é mínimo.

4. Presença de qualquer um dos seguintes:

   • Anticorpo anti-hepatite B e (anti-HBe) e/ou anticorpo anti-hepatite B core (anti-HBc) positivos com número de cópias de ADN do VHB acima do limite inferior de quantificação;
   • Anticorpo anti-hepatite C (anti-VHC) positivo com número de cópias de ARN do VHC acima do limite inferior de quantificação;
   • Anticorpo anti-Treponema pallidum (anti-TP) positivo;
   • Teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo.
5. Infeção bacteriana, fúngica, viral, por micoplasma ou outro tipo que seja considerada pelo investigador como difícil de controlar.
6. Doença prévia ou atual do sistema nervoso central (SNC) não relacionada com o linfoma atual, como convulsões, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune relacionada com o SNC, a menos que considerada controlável pelo investigador.

7. Qualquer um dos seguintes dentro de 12 meses antes da assinatura do consentimento informado:

   • Angioplastia ou colocação de stent cardíaco;
   • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA);
   • Enfarte do miocárdio, angina instável ou outro historial cardíaco clinicamente significativo, conforme julgado pelo investigador;
   • Intervalo QTc > 480 ms (calculado usando a fórmula de Fridericia) no rastreio;
   • Fracção de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% no ecocardiograma.
8. Imunodeficiência primária.
9. Histórico de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos fármacos do estudo.
10. Administração de uma vacina viva dentro de 6 semanas antes do rastreio.
11. Mulher grávida ou a amamentar.
12. Doença autoimune ativa.
13. Doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crónica ativa no momento da assinatura do consentimento informado.
14. Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado.
15. Participação em qualquer outro ensaio clínico intervencional dentro de 30 dias antes da assinatura do consentimento informado.
16. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para participação neste estudo.