Eficácia e Segurança da Monoterapia com Lisaftoclax (APG-2575) em Doentes com Linfoma Indolente

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (ICF).

2. Diagnóstico histologicamente confirmado de linfoma indolente (CLL/WM/MZL), cumprindo uma das seguintes condições:

   Cohorte A: Sem tratamento prévio e inelegível para terapia com inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTKi) devido a comorbidades graves (ex., hipertensão não controlada, doença cardíaca ou infeção ativa, etc.).

   Cohorte B: Recebeu apenas uma linha prévia de BTKi como tratamento de primeira linha, não alcançou uma resposta parcial (PR) e descontinuou o BTKi devido a eventos adversos relacionados com o tratamento intoleráveis (ex., fibrilhação auricular, hemorragia, infeção, erupção cutânea, etc.).

3. Função medular adequada, definida como:

   1. Hemoglobina (Hb) ≥ 70 g/L (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores à primeira dose do fármaco do estudo).
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,5 × 10⁹/L (independente de suporte com fatores de crescimento nos 7 dias anteriores à primeira dose do fármaco do estudo).
   3. Contagem de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores à primeira dose do fármaco do estudo). Se o doente tiver envolvimento medular documentado, uma contagem de plaquetas ≥ 30 × 10⁹/L é aceitável, desde que o investigador garanta cuidados de suporte adequados).

4. Função hepática e renal adequada, definida como:

   1. Transaminase glutâmico-oxalacética (AST) e transaminase glutâmico-pirúvica (ALT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (ULN).
   2. Clearance de creatinina (Ccr) ≥ 40 ml/min (estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault).
   3. Bilirrubina total < 1,5 × ULN.
5. Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ o limite inferior do normal (LLN, 50%).
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3.
7. Esperança de vida ≥ 3 meses.
8. Homens, mulheres em idade fértil (WOCBP, definidas como mulheres pré-menopáusicas capazes de engravidar) e os seus parceiros devem concordar em utilizar métodos de contraceção altamente eficazes (ex., preservativos, implantes/injeções/contracetivos orais, dispositivos intrauterinos [DIU], abstinência ou parceiro esterilizado) durante o período de tratamento e durante 90 dias após a última dose do fármaco do estudo. Mulheres pós-menopáusicas (pelo menos 12 meses de amenorreia espontânea) ou mulheres cirurgicamente esterilizadas não são consideradas WOCBP.
9. Nenhuma outra doença maligna ativa nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular atualmente tratado

Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com qualquer inibidor da proteína B-cell lymphoma 2 (BCL-2).
2. Doentes com infeção ativa (incluindo infeção ativa pelo vírus da hepatite B [HBV] ou vírus da hepatite C [HCV], ou positividade para o vírus da imunodeficiência humana [HIV]) ou qualquer outra condição médica grave não controlada (Doentes que sejam positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou seropositivos para anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) são elegíveis se o seu DNA do HBV estiver abaixo do limite inferior de deteção/quantificação e estiverem dispostos a realizar monitorização mensal de reativação do HBV. Doentes que sejam positivos para anticorpos do HCV são elegíveis se o seu RNA do HCV estiver abaixo do limite inferior de deteção/quantificação).
3. Presença de outras neoplasias malignas concomitantes (exceto as especificadas nos critérios de inclusão) que possam afetar a interpretação dos resultados do estudo ou o tratamento com o fármaco investigacional, ou doentes com distúrbios graves de coagulação, ou comprometimento grave da função cardíaca, cerebral, pulmonar, hepática ou renal.
4. História de trombose venosa profunda (DVT) ou embolia pulmonar (PE) nos 12 meses anteriores à primeira dose do fármaco do estudo.
5. Administração de qualquer vacina viva nos 28 dias anteriores à primeira dose do fármaco do estudo.
6. Mulheres em idade fértil (WOCBP) ou homens com parceiras em idade fértil que não estejam dispostos a utilizar contraceção altamente eficaz; mulheres grávidas ou a amamentar.
7. Incapacidade de engolir comprimidos, ou presença de síndrome de má absorção, qualquer doença que afete significativamente a função gastrointestinal, gastrectomia/ressecção intestinal, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa, ou obstrução intestinal parcial/completa.
8. Hipersensibilidade conhecida ao ingrediente farmacêutico ativo, excipientes do fármaco do estudo ou seus análogos.
9. Necessidade de tratamento concomitante com inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A.
10. Qualquer doença, condição médica ou disfunção de sistema orgânico potencialmente fatal que, a critério do investigador, possa comprometer a segurança do doente ou representar um risco indevido para a participação no estudo.