Um Estudo para Investigar a Eficácia, Farmacocinética e Segurança do Mitapivat em Participantes Pediátricos com Talassemia Alfa ou Beta Dependente de Transfusão (α- ou β-TDT) (ENERGIZEKids-T)

Critérios de Inclusão:

• Deve ser obtido consentimento informado/assentimento por escrito do participante (ou do seu representante legal autorizado, progenitor(es) ou tutor legal) antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo, e os participantes devem estar dispostos a cumprir todos os procedimentos do estudo durante a sua duração.
• Idade entre 1 e <18 anos e peso de pelo menos 7 quilogramas (kg) no momento do fornecimento do consentimento informado/assentimento.
• Diagnóstico documentado de talassemia (β-talassemia com ou sem mutações do gene da α-globina, talassemia da hemoglobina E (HbE)/β-talassemia, ou doença da α-talassemia/hemoglobina H (HbH)) com base na eletroforese da hemoglobina (Hb), cromatografia líquida de alta performance da Hb, e/ou análise de DNA do registo médico do participante. Se esta informação não estiver disponível no registo médico do participante, o(s) teste(s) pode(m) ser realizado(s) por um laboratório local durante o Período de Triagem. Se um laboratório local não conseguir realizar o(s) teste(s), podem ser utilizados os resultados da genotipagem abrangente da α- e β-globina realizada pelo laboratório central do estudo.
• Dependente de transfusão, definido como 6 a 20 episódios de transfusão (também referidos como "eventos de transfusão") e um período livre de transfusão ≤6 semanas durante o período de 24 semanas antes da randomização.
• Se estiver a tomar hidroxiureia, a dose de hidroxiureia deve estar estável há ≥16 semanas antes da randomização.
• As participantes do sexo feminino que tenham atingido a menarca devem abster-se de atividades sexuais que possam induzir gravidez como parte do seu estilo de vida habitual, ou concordar em utilizar 2 formas de contraceção, 1 das quais deve ser considerada altamente eficaz, desde o momento do consentimento informado/assentimento, durante todo o estudo, e durante 28 dias após a última dose do medicamento do estudo. A segunda forma de contraceção pode incluir um método de barreira aceitável.

Critérios de Exclusão:

• Grávida ou a amamentar.
• História documentada de hemoglobina S (HbS) ou hemoglobina C (HbC) homozigótica ou heterozigótica.
• Exposição prévia a terapia genética ou transplante prévio de medula óssea ou células estaminais, incluindo qualquer exposição prévia a quimioterapia mieloablativa.
• Quaisquer condições, para além da talassemia, que se preveja que afetem a maturação sexual.
• A receber atualmente tratamento com luspatercept; a última dose deve ter sido administrada ≥36 semanas antes da randomização.
• A receber atualmente tratamento com agentes estimulantes hematopoiéticos; a última dose deve ter sido administrada ≥36 semanas antes da randomização.
• História de malignidade (ativa ou tratada) ≤5 anos antes do fornecimento do consentimento informado/assentimento, exceto cancro da pele não melanomatoso in situ, carcinoma cervical in situ, ou carcinoma da mama in situ.
• História de doença cardíaca ou pulmonar ativa e/ou não controlada ou prolongamento do QT clinicamente relevante nos 6 meses anteriores ao fornecimento do consentimento informado/assentimento.

• Distúrbios hepatobiliares, incluindo, mas não limitados a:

  • Doença hepática com evidência histopatológica ou diagnóstico clínico de cirrose ou fibrose grave.
  • Colelitíase ou colecistite clinicamente sintomática (colecistectomia prévia não é excludente).
  • História de hepatite colestática induzida por fármacos.
  • Aspartato Aminotransferase (AST) >2.5*Limite Superior do Normal (LSN) (a menos que devido a hemólise e deposição de ferro hepático) e Alanina Aminotransferase (ALT) >2.5*LSN (a menos que devido a deposição de ferro hepático).
• Disfunção renal, definida por uma taxa de filtração glomerular estimada <60 mililitros por minuto (mL/min)/1.73 metros quadrados (m^2).
• Triglicerídeos em não jejum >215 miligramas por decilitro (mg/dL) [5 milimole por litro (mmol/L)].
• Infeção ativa que requeira terapia antimicrobiana sistémica no momento do fornecimento do consentimento informado/assentimento. Se for necessária terapia antimicrobiana durante o Período de Triagem, os procedimentos de triagem não devem ser realizados enquanto a terapia antimicrobiana estiver a ser administrada, e a última dose da terapia antimicrobiana deve ter sido administrada ≥7 dias antes da randomização.
• Participantes com infeção conhecida ativa por vírus da hepatite B ou hepatite C.
• Participantes com infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
• História de cirurgia maior (incluindo esplenectomia) ≤ 6 meses antes do fornecimento do consentimento informado/assentimento e/ou um procedimento cirúrgico maior planeado durante o estudo.
• Participação atual ou passada (dentro de ≤12 semanas ou um período equivalente a 5 meias-vidas do medicamento do estudo em investigação antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, o que for mais longo) em qualquer outro estudo clínico envolvendo um tratamento ou dispositivo em investigação.
• A receber inibidores fortes do Citocromo3A4/5 (CYP3A4/5) que não tenham sido interrompidos há ≥5 dias ou um período equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), ou indutores fortes do CYP3A4/5 que não tenham sido interrompidos há ≥4 semanas ou um período equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes da randomização.
• A receber esteroides anabólicos que não tenham sido interrompidos há pelo menos 4 semanas antes da randomização. A terapia de substituição de testosterona para tratar hipogonadismo é permitida; a dose e preparação de testosterona devem estar estáveis há ≥12 semanas antes da randomização.
• Alergia conhecida, ou outra contraindicação, ao mitapivat ou aos seus excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio, manitol, estearato de magnésio, e o revestimento Opadry [hipromelose, dióxido de titânio, lactose monohidratada triacetina, e FD&C Blue #2]).

• Qualquer condição médica, hematológica, psicológica ou comportamental ou terapia prévia ou atual que, na opinião do Investigador, possa conferir um risco inaceitável à participação no estudo e/ou possa confundir a interpretação dos dados do estudo. Também estão excluídos:

  • Participantes que estejam institucionalizados por ordem regulatória ou judicial.
  • Participantes com qualquer condição(ões) que possa criar influência indevida (incluindo, mas não limitado a, encarceramento, confinamento psiquiátrico involuntário, e afiliação financeira ou familiar com o Investigador ou Patrocinador).