Eine Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit von Mitapivat bei pädiatrischen Teilnehmern mit transfusionsabhängiger Alpha- oder Beta-Thalassämie (α- oder β-TDT) (ENERGIZEKids-T)

Einschlusskriterien:

• Vor Durchführung studienbezogener Verfahren muss eine schriftliche Einwilligungserklärung/Zustimmung des Teilnehmers (oder seines gesetzlichen Vertreters, der Eltern oder des gesetzlichen Vormunds) eingeholt werden, und die Teilnehmer müssen während der gesamten Studiendauer bereit sein, alle Studienverfahren einzuhalten.
• Alter von 1 bis <18 Jahren und ein Gewicht von mindestens 7 Kilogramm (kg) zum Zeitpunkt der Abgabe der Einwilligungserklärung/Zustimmung.
• Dokumentierte Diagnose von Thalassämie (β-Thalassämie mit oder ohne α-Globin-Genmutationen, Hämoglobin E (HbE)/β-Thalassämie oder α-Thalassämie/Hämoglobin-H-(HbH)-Krankheit) basierend auf Hämoglobin-(Hb)-Elektrophorese, Hb-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und/oder DNA-Analyse aus der Krankenakte des Teilnehmers. Wenn diese Informationen nicht aus der Krankenakte des Teilnehmers verfügbar sind, können die Test(s) während des Screening-Zeitraums von einem lokalen Labor durchgeführt werden. Wenn ein lokales Labor die Test(s) nicht durchführen kann, können Ergebnisse der umfassenden α- und β-Globin-Genotypisierung durch das zentrale Studienlabor verwendet werden.
• Transfusionsabhängig, definiert als 6 bis 20 Transfusionsereignisse (auch als "Transfusionsvorkommnisse" bezeichnet) und eine transfusionsfreie Periode von ≤6 Wochen während des 24-wöchigen Zeitraums vor der Randomisierung.
• Bei Einnahme von Hydroxyharnstoff muss die Hydroxyharnstoffdosis für ≥16 Wochen vor der Randomisierung stabil sein.
• Weibliche Teilnehmer, die die Menarche erreicht haben, müssen sexuelle Aktivitäten, die eine Schwangerschaft auslösen können, im Rahmen ihres üblichen Lebensstils unterlassen oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung/Zustimmung, während der gesamten Studie und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 2 Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine als hochwirksam angesehen werden muss. Die zweite Verhütungsmethode kann eine akzeptable Barrieremethode umfassen.

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend.
• Dokumentierte Vorgeschichte von homozygoter oder heterozygoter Hämoglobin S (HbS) oder Hämoglobin C (HbC).
• Frühere Exposition gegenüber Gentherapie oder frühere Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, einschließlich jeglicher früherer Exposition gegenüber myeloablativer Chemotherapie.
• Alle anderen als Thalassämie erwarteten Zustände, die die sexuelle Reifung beeinflussen könnten.
• Derzeitige Behandlung mit Luspatercept; die letzte Dosis muss ≥36 Wochen vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
• Derzeitige Behandlung mit hämatopoetischen Stimulanzien; die letzte Dosis muss ≥36 Wochen vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
• Anamnese von Malignität (aktiv oder behandelt) ≥5 Jahre vor Abgabe der Einwilligungserklärung/Zustimmung, außer nicht-melanomatösem Hautkrebs in situ, Zervixkarzinom in situ oder Brustkarzinom in situ.
• Anamnese von aktiver und/oder unkontrollierter Herz- oder Lungenerkrankung oder klinisch relevanter QT-Verlängerung innerhalb von 6 Monaten vor Abgabe der Einwilligungserklärung/Zustimmung.

• Hepatobiliäre Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Lebererkrankung mit histopathologischem Nachweis oder klinischer Diagnose von Zirrhose oder schwerer Fibrose.
  • Klinisch symptomatische Cholelithiasis oder Cholezystitis (vorherige Cholezystektomie ist kein Ausschlusskriterium).
  • Anamnese von arzneimittelinduzierter cholestatischer Hepatitis.
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) >2,5*Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (sofern nicht auf Hämolyse und hepatische Eiseneinlagerung zurückzuführen) und Alanin-Aminotransferase (ALT) >2,5*ULN (sofern nicht auf hepatische Eiseneinlagerung zurückzuführen).
• Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 Milliliter pro Minute (mL/min)/1,73 Quadratmeter (m^2).
• Nicht-nüchtern-Triglyceride >215 Milligramm pro Deziliter (mg/dL) [5 Millimol pro Liter (mmol/L)].
• Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der Abgabe der Einwilligungserklärung/Zustimmung eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert. Wenn während des Screening-Zeitraums eine antimikrobielle Therapie erforderlich ist, sollten Screening-Verfahren nicht durchgeführt werden, während die antimikrobielle Therapie verabreicht wird, und die letzte Dosis der antimikrobiellen Therapie muss ≥7 Tage vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
• Teilnehmer mit bekannter aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
• Teilnehmer mit bekannter humaner Immundefizienzvirus-(HIV)-Infektion.
• Anamnese von größeren Operationen (einschließlich Splenektomie) ≤ 6 Monate vor Abgabe der Einwilligungserklärung/Zustimmung und/oder eine größere chirurgische Prozedur, die während der Studie geplant ist.
• Derzeitige Einschreibung oder frühere Teilnahme (innerhalb von ≥12 Wochen oder einem Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments entspricht, je nachdem, was länger ist) an einer anderen klinischen Studie, die eine Prüfbehandlung oder ein Prüfgerät beinhaltet.
• Einnahme starker Cytochrom3A4/5-(CYP3A4/5)-Inhibitoren, die nicht für ≥5 Tage oder einen Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten entspricht (je nachdem, was länger ist), oder starker CYP3A4/5-Induktoren, die nicht für ≥4 Wochen oder einen Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten entspricht (je nachdem, was länger ist), vor der Randomisierung abgesetzt wurden.
• Einnahme anaboler Steroide, die nicht mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung abgesetzt wurden. Testosteronersatztherapie zur Behandlung von Hypogonadismus ist erlaubt; die Testosterondosis und -zubereitung müssen für ≥12 Wochen vor der Randomisierung stabil sein.
• Bekannte Allergie oder andere Kontraindikation gegen Mitapivat oder seine Hilfsstoffe (Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat, Mannitol, Magnesiumstearat und die Opadry-Filmüberzüge [Hypromellose, Titandioxid, Lactose-Monohydrat, Triacetin und FD&C Blue #2]).

• Jegliche medizinische, hämatologische, psychologische oder verhaltensbedingte Zustände oder frühere oder aktuelle Therapien, die nach Meinung des Prüfers ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellen und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnten. Ebenfalls ausgeschlossen sind:

  • Teilnehmer, die aufgrund behördlicher oder gerichtlicher Anordnung untergebracht sind.
  • Teilnehmer mit jeglichen Zuständen, die einen unangemessenen Einfluss schaffen könnten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Inhaftierung, unfreiwillige psychiatrische Unterbringung und finanzielle oder familiäre Verbindungen zum Prüfer oder Sponsor).