En undersøgelse af effekt, farmakokinetik og sikkerhed ved mitapivat hos børn med transfusionsafhængig alfa- eller beta-thalassemi (α- eller β-TDT) (ENERGIZEKids-T)

Inklusionskriterier:

• Skriftlig informeret samtykke/samtykke fra deltageren (eller deres lovligt autoriserede repræsentant, forældre eller værge) skal indhentes, før nogen undersøgelsesrelaterede procedurer udføres, og deltagerne skal være villige til at overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed.
• Alderen 1 til <18 år og vejer mindst 7 kilogram (kg) på tidspunktet for informeret samtykke/samtykke.
• Dokumenteret diagnose af thalassæmi (β-thalassæmi med eller uden α-globin-genmutationer, hemoglobin E (HbE)/β-thalassæmi eller α-thalassæmi/hemoglobin H (HbH)-sygdom) baseret på hemoglobin (Hb)-elektroforese, Hb-højtydende væskekromatografi og/eller DNA-analyse fra deltagerens journal.
  Hvis disse oplysninger ikke er tilgængelige fra deltagerens journal, kan test(ene) udføres af et lokalt laboratorium i screeningsperioden.
  Hvis et lokalt laboratorium ikke kan udføre test(ene), kan resultater fra den omfattende α- og β-globin-genotypering udført af undersøgelsens centrallaboratorium anvendes.
• Transfusionsafhængig, defineret som 6 til 20 transfusionsepisoder (også kaldet "transfusionsevents") og en ≤6-ugers transfusionsfri periode i løbet af 24-ugers perioden før randomisering.
• Hvis der tages hydroxyurea, skal hydroxyurea-dosen være stabil i ≥16 uger før randomisering.
• Kvindelige deltagere, der har opnået menarche, skal afholde sig fra seksuelle aktiviteter, der kan forårsage graviditet, som en del af deres sædvanlige livsstil, eller acceptere at anvende 2 former for prævention, hvoraf 1 skal betragtes som meget effektiv, fra tidspunktet for informeret samtykke/samtykke, gennem hele undersøgelsen og i 28 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  Den anden præventionsform kan omfatte en acceptabel barrieremetode.

Eksklusionskriterier:

• Gravid eller ammende.
• Dokumenteret historie med homozygot eller heterozygot hemoglobin S (HbS) eller hemoglobin C (HbC).
• Tidligere eksponering for genterapi eller tidligere knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, inklusive enhver tidligere eksponering for myeloablativ kemoterapi.
• Eventuelle andre tilstande end thalassæmi, der forventes at påvirke seksuel modning.
• Modtager i øjeblikket behandling med luspatercept; sidste dosis skal være administreret ≥36 uger før randomisering.
• Modtager i øjeblikket behandling med hematopoietiske stimulerende midler; sidste dosis skal være administreret ≥36 uger før randomisering.
• Historie med malignitet (aktiv eller behandlet) ≤5 år før indhentning af informeret samtykke/samtykke, undtagen ikke-melanomatøs hudcancer in situ, cervicalcarcinom in situ eller brystcarcinom in situ.
• Historie med aktiv og/eller ukontrolleret hjerte- eller lungesygdom eller klinisk relevant QT-forlængelse inden for 6 måneder før indhentning af informeret samtykke/samtykke.

• Hepatobiliære lidelser, herunder men ikke begrænset til:

  • Leverlidelse med histopatologisk evidens eller klinisk diagnose af cirrose eller svær fibrose.
  • Klinisk symptomatisk galdeblæresten eller kolycystitis (tidligere kolycystektomi er ikke udelukkende).
  • Historie med lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis.
  • Aspartataminotransferase (AST) >2,5*øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes hemolyse og lejeraflejring af jern) og alaninaminotransferase (ALT) >2,5*ULN (medmindre det skyldes lejeraflejring af jern).
• Nyredysfunktion defineret som en estimeret glomerulær filtrationsrate <60 milliliter pr. minut (mL/min)/1,73 meter kvadrat (m^2).
• Ikke-faste triglycerider >215 milligram pr. deciliter (mg/dL) [5 millimol pr. liter (mmol/L)].
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling på tidspunktet for indhentning af informeret samtykke/samtykke.
  Hvis antimikrobiel behandling er påkrævet i screeningsperioden, bør screeningsprocedurer ikke udføres, mens antimikrobiel behandling administreres, og sidste dosis af antimikrobiel behandling skal administreres ≥7 dage før randomisering.
• Deltagere med kendt aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion.
• Deltagere med kendt humant immundefektvirus (HIV)-infektion.
• Historie med større kirurgi (herunder splenektomi) ≤ 6 måneder før indhentning af informeret samtykke/samtykke og/eller en større kirurgisk procedure planlagt under undersøgelsen.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse (inden for ≤12 uger eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider for undersøgelseslægemidlet før administration af første dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er længst) i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer en undersøgelsesbehandling eller -enhed.
• Modtager stærke Cytochrom3A4/5 (CYP3A4/5)-hæmmere, der ikke er stoppet i ≥5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), eller stærke CYP3A4/5-inducere, der ikke er stoppet i ≥4 uger eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før randomisering.
• Modtager anabole steroider, der ikke er stoppet i mindst 4 uger før randomisering.
  Testosteron-erstatningsterapi til behandling af hypogonadisme er tilladt; testosterondosen og -præparatet skal være stabil i ≥12 uger før randomisering.
• Kendt allergi eller andre kontraindikationer over for mitapivat eller dets hjælpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat, mannitol, magnesiumstearat og Opadry-filmovertræk [hypromellose, titandioxid, laktosemonohydrat triacetin og FD&C Blue #2]).

• Eventuelle medicinske, hematologiske, psykologiske eller adfærdsmæssige tilstand(e) eller tidligere eller nuværende behandling, som efter undersøgelseslederens mening kan medføre en uacceptabel risiko ved deltagelse i undersøgelsen og/eller kunne forvirre fortolkningen af undersøgelsesdataene.
  Også udelukkes:

  • Deltagere, der er institutionelle efter regulativ eller domstolsordre.
  • Deltagere med eventuelle tilstand(e), der kan skabe uberettiget indflydelse (herunder men ikke begrænset til indespærring, ufrivillig psykiatrisk indespærring og økonomisk eller familiær tilknytning til undersøgelseslederen eller sponsor).