Ланифибранор у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени

Критерии включения:

• Быть в состоянии содержательно общаться с исследователем и быть юридически дееспособным для предоставления письменного информированного согласия
• Иметь возраст от 21 до 75 лет включительно
• Субъекты должны находиться на стабильном стандарте лечения и фоновой терапии для продолжающихся хронических состояний, включая стабильные дозы антидиабетических препаратов, в течение как минимум двух (2) месяцев до включения в исследование.

• Неконтролируемый диабет с уровнем глюкозы в плазме натощак (ГПН) ≥ 100 мг/дл, но ≤ 250 мг/дл и HbA1c ≥ 6,0%, но ≤ 9,5%, только на диете или на метформине (≥1000 мг/день) и/или сульфонилмочевина и/или терапия ДПП-IV, ингибиторы SGLT2 или GLP1RA. Эти лекарства будут продолжать принимать в стабильных дозах в течение всего исследования.

  1. Субъектам с HbA1c > 8,0%, но ≤ 9,5% будет назначена доза метформина (минимальная необходимая доза: 1000 мг/день) до 1000 мг два раза в день и/или глимепирид 2 мг один раз в день в течение первых 2 недель вводного периода. . Исходный визит для начала лечения ланифибранором (V4; время 0 или визит для рандомизации) должен состояться не ранее, чем через 8 недель после титрования лекарств от диабета, и для перехода к рандомизации у пациента должен быть уровень HbA1c ≤9,0% (V4).
  2. Кроме того, если и метформин, и глимепирид (или другой препарат сульфонилмочевины) уже максимальны при включении в исследование (или пациент не переносит их) и уровень HbA1c ≥ 9,0%, но ≤9,5%, мы добавим ситаглиптин в дозе 100 мг в день (или эквивалентную дозу). дозу другого ингибитора ДПП-IV) до достижения уровня HbA1c ≤9,0% для перехода к рандомизации (V4).
• Наличие стеатоза печени (внутрипеченочные триглицериды IHTG)> 10 % определяется с помощью магнитно-резонансной и спектроскопии (1H-MRS).
• Отсутствие новых симптомов, связанных с декомпенсацией диабета, в течение предыдущих 3 месяцев.

• Компенсированное заболевание печени со следующими гематологическими и биохимическими критериями при включении в протокол:

  • Гемоглобин > 11 г/дл для женщин и > 12 г/дл для мужчин
  • Лейкоциты (WBC) > 2,5 K/мкл
  • Количество нейтрофилов > 1,5 тыс./мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,3 мг/дл (≤ 22,2 мкмоль/л). Пациенты с билирубином ≤ 1,3 мг/дл могут быть включены, если неконъюгированный билирубин присутствует на фоне синдрома Жильбера.
  • Альбумин > 36 г/л
• Отсутствие других причин хронического заболевания печени (аутоиммунный, первичный билиарный холангит, HBV, HCV, болезнь Вильсона, дефицит α-1-антитрипсина, гемохроматоз, др.).
• Отрицательный тест на беременность или хотя бы двухлетний постменопаузальный период. Женщины с детородным потенциалом (т. фертильность, после менархе и до наступления постменопаузы, если только не бесплодие навсегда) должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (т. комбинированная (эстроген- и прогестеронсодержащая) гормональная/только прогестероновая гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции, внутриматочная спираль, внутриматочная гормонорелизинговая система, двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера). Метод контрацепции необходимо будет соблюдать по крайней мере в течение одного менструального цикла после окончания исследования.

Критерий исключения:

• Доказательства заболевания печени, отличного от НАЖБП.
• История чрезмерного употребления алкоголя, определяемая ≥ 21 единиц алкоголя в неделю у мужчин и ≥ 14 единиц алкоголя в неделю у женщин в течение двух лет до зачисления, где «единица» алкоголя эквивалентна 12 унциям пива, 4 - унция бокала вина или 1 унция крепкого алкоголя.
• Нестабильное метаболическое состояние: изменение веса > 5 кг за 3 месяца до включения в исследование, сахарный диабет с плохим гликемическим контролем (HgbA1c > 9,5% или ГПН > 250 мг/дл), введение препарата против ожирения/нарушение всасывания или рестриктивная бариатрическая (масса потеря) операции в течение последних 6 месяцев до скрининга.
• Наличие в анамнезе гастроинтестинальной мальабсорбционной бариатрической хирургии в течение менее 5 лет или прием препаратов, которые, как известно, вызывают стеатоз печени, включая кортикостероиды, высокие дозы эстрогенов, метотрексат, тетрациклин или амиодарон, в течение предшествующих 6 месяцев.
• Субъекты, принимающие препараты сульфонилмочевины, метформин, GLP-1RA или DPP-IV, если доза и масса тела (в пределах 5%) не были стабильными в течение как минимум двух (2) месяцев до включения в исследование.
• Пациенты, получающие инсулин, пиоглитазон (или ранее применявшиеся в течение последних 12 месяцев).
• Пациенты, принимающие любой из следующих препаратов, если пациент не принимал стабильные дозы таких препаратов в течение последних двух (2) месяцев до включения в исследование: тиазидные или фуросемидные диуретики, бета-блокаторы или другие хронические препараты с известными побочными эффектами на уровни толерантности к глюкозе. Пациенты могут принимать стабильные дозы эстрогенов или другую заместительную гормональную терапию, если пациент принимал эти препараты в течение предыдущих двух (2) месяцев. Пациенты, принимающие системные глюкокортикоиды, будут исключены.

Лечение сильными индукторами или ингибиторами CYP2C8 или лечение субстратами CYP2B6 или CYP2C8. При длительном введении их следует заменить за 2 месяца до включения в исследование (см. критерий включения № 3). Если они не используются постоянно, их следует прекратить по крайней мере за 7 дней до первого приема.

-Пациенты с:

1. История миопатий или признаки активных мышечных заболеваний
2. Нестабильные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

я. Нестабильная стенокардия (т. е. появление или ухудшение симптомов ишемической болезни сердца в течение последних 3 мес), острый коронарный синдром в течение последних 6 мес, острый инфаркт миокарда в течение последних 3 мес или сердечная недостаточность класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (III-IV). ) или обострение застойной сердечной недостаточности или вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев ii. История (в течение предшествующих 3 месяцев) или текущая нестабильная сердечная аритмия iii. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт.

IV. Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 6 месяцев c. Злокачественное новообразование в анамнезе за последние 5 лет и/или активное новообразование, за исключением разрешившегося поверхностного немеланомного рака кожи d. Заболевания мочевого пузыря и/или гематурия в анамнезе или текущая гематурия, за исключением случаев, связанных с инфекцией мочевыводящих путей e. Любое из следующих лабораторных значений: ii. Билирубин сыворотки > 1,3 мг/дл (или > 22,2 мкмоль/л). Пациенты с билирубином > 1,3 мг/дл могут быть включены, если неконъюгированный билирубин присутствует на фоне синдрома Жильбера.

III. АЛТ в сыворотке > 3X ULN iv. МНО > 1,2 v. Тромбоциты < 150 000 на микролитр крови vi. Почечная недостаточность, о чем свидетельствует расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2. vii. Общая креатининкиназа > 1,5 X ULN viii. Липаза > 1,3X ULN или > 2,0X ULN при приеме ингибитора DPP-IV. *(если аномальные значения подтвердятся при повторении в течение 3 недель) ix. Гемоглобин A1c > 9,5%

• Серьезные системные или серьезные заболевания, кроме заболеваний печени, в том числе перечисленные в критериях исключения № 8, и заболевания легких, трансплантация органов, серьезные психические заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствуют лечению ланифибранором и/или адекватному последующему наблюдению.
• Антиген HB > 0, HCV > 0 (пациенты с инфекцией HCV в анамнезе могут быть включены, если ПЦР на HCV отрицательный более 3 лет), предшествующая история ВИЧ-инфекции.
• Беременность/лактация или неспособность придерживаться адекватной контрацепции у женщин детородного возраста.
• Любое другое условие, которое, по мнению исследователя, может препятствовать компетентности или соблюдению или, возможно, препятствовать завершению исследования.
• Индекс массы тела (ИМТ) > 45 кг/м2.
• Пациент с диабетом 1 типа и диабетом 2 типа на инсулине.
• Диабетический кетоацидоз.
• Триглицериды плазмы натощак > 500 мг/дл.
• Нарушения гемостаза или текущее лечение антикоагулянтами.
• Участие в любом другом исследовании исследуемого препарата в течение предыдущих 3 месяцев.
• Имеют известную гиперчувствительность к любому из ингредиентов или вспомогательных веществ IMP, включая: моногидрат лактозы, гипромеллоза, лаурилсульфат натрия, крахмалгликолят натрия, стеарат магния, Opadry™ II 85F18422, гранулированный DSS, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал.
• Быть возможно зависимым от Исследователя (например, включая, помимо прочего, аффилированного сотрудника).
• Остеопения или любое другое хорошо документированное заболевание костей. Пациенты без хорошо документированной остеопении, получающие витамин D и/или добавки на основе кальция в профилактических целях, могут быть включены.
• Клаустрофобия до такой степени, что препятствует переносимости процедуры МРТ. Седация разрешена по усмотрению исследователя.
• Металлический имплантат любого типа, препятствующий МРТ-обследованию, включая, помимо прочего: зажимы для аневризмы, металлическое инородное тело, сосудистые трансплантаты или сердечные имплантаты, нейростимулятор, металлическое противозачаточное устройство, татуировку, пирсинг, который невозможно удалить, кохлеарный имплантат; или любое другое противопоказание к МРТ-обследованию.