Lanifibranor u pacientů s diabetem 2. typu a nealkoholickým ztučněním jater

Kritéria pro zařazení:

• Být schopen smysluplně komunikovat s vyšetřovatelem a být právně způsobilý poskytnout písemný informovaný souhlas
• Mít věk od 21 do 75 let včetně
• Subjekty by měly mít stabilní standardní péči a základní terapii pro pokračující chronické stavy, včetně stabilních dávek antidiabetických léků, alespoň dva (2) měsíce před vstupem do studie

• Máte nekontrolovaný diabetes s plazmatickou glukózou nalačno (FPG) ≥ 100 mg/dl, ale ≤ 250 mg/dl a HbA1c ≥ 6,0 %, ale ≤ 9,5 %, na samotné dietě nebo na metforminu (≥ 1 000 mg/den) a/nebo léčba sulfonylmočovinou a/nebo DPP-IV, inhibitory SGLT2 nebo GLP1RA. Tyto léky budou pokračovat ve stabilních dávkách během celé studie.

  1. U jedinců s HbA1c > 8,0 %, ale ≤ 9,5 % bude metformin (minimální požadovaná dávka: 1 000 mg/den) maximalizován na 1 000 mg BID a/nebo glimepirid 2 mg jednou denně přidaný během prvních 2 týdnů zaváděcího období . Základní návštěva k zahájení lanifibranoru (V4; čas 0 nebo randomizační návštěva) nebude dříve než 8 týdnů od titrace medikace diabetu a pacient by měl mít HbA1c ≤9,0 %, aby mohl pokračovat k randomizaci (V4).
  2. Navíc, pokud jsou jak metformin, tak glimepirid (nebo jiná sulfonylmočovina) již při vstupu do studie maximalizovány (nebo pacient netoleruje ani jeden) a HbA1c ≥ 9,0 %, ale ≤ 9,5 %, přidáme sitagliptin 100 mg denně (nebo ekvivalent dávka jiného inhibitoru DPP-IV) k dosažení HbA1c ≤ 9,0 % pro pokračování k randomizaci (V4).
• Přítomnost jaterní steatózy (Intrahepatické triglyceridy IHTG) > 10 % stanoveno magnetickou rezonancí a spektroskopií (1H-MRS).
• Neměli žádné nové příznaky spojené s dekompenzovaným diabetem v předchozích 3 měsících.

• Kompenzované onemocnění jater s následujícími hematologickými a biochemickými kritérii při vstupu do protokolu:

  • Hemoglobin > 11 g/dl pro ženy a > 12 g/dl pro muže
  • Bílé krvinky (WBC) > 2,5 K/µL
  • Počet neutrofilů > 1,5 K/µL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,3 mg/dl (≤ 22,2 umol/l). Pacienti s bilirubinem ≤ 1,3 mg/dl mohou být zahrnuti v případě, že nekonjugovaný bilirubin na pozadí Gilbertova syndromu.
  • Albumin > 36 g/l
• Žádné další příčiny chronického onemocnění jater (autoimunitní, primární biliární cholangitida, HBV, HCV, Wilsonova, deficit α-1-antitrypsinu, hemochromatóza, jiné).
• Negativní těhotenský test nebo alespoň dva roky po menopauze. Ženy ve fertilním věku (tj. plodná, po menarché a do doby po menopauze, pokud není trvale sterilní), musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální/hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko, nitroděložní systém uvolňující hormony, oboustranná okluze vejcovodů, partner po vazektomii). Antikoncepční metodu bude nutné dodržovat alespoň jeden menstruační cyklus po ukončení studie.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz o jiném onemocnění jater než NAFLD.
• Anamnéza nadměrného příjmu alkoholu, definovaná jako ≥ 21 jednotek alkoholu týdně u mužů a ≥ 14 jednotek alkoholu týdně u žen po dobu dvou let před zařazením, kde „jednotka“ alkoholu odpovídá 12 uncím piva, 4 -uncová sklenka vína nebo 1 unce panáka tvrdého alkoholu.
• Nestabilní metabolický stav: změna hmotnosti > 5 kg během 3 měsíců před zařazením do studie, diabetes se špatnou glykemickou kontrolou (HgbA1c > 9,5 % nebo FPG > 250 mg/dl), zavedení antiobezitika/malabsorpčního nebo restriktivního bariatria (hmotn. ztráta) operace v posledních 6 měsících před screeningem.
• Gastrointestinální malabsorpční bariatrická operace v anamnéze za méně než 5 let nebo požití léků, o kterých je známo, že způsobují jaterní steatózu, včetně kortikosteroidů, vysokých dávek estrogenů, metotrexátu, tetracyklinu nebo amiodaronu v předchozích 6 měsících.
• Subjekty užívající sulfonylmočoviny, metformin, GLP-1RA nebo DPP-IV, pokud dávka a tělesná hmotnost (do 5 %) nebyly stabilní po dobu alespoň dvou (2) měsíců před vstupem do studie.
• Pacienti užívající inzulín, pioglitazon (nebo předchozí užívání v posledních 12 měsících).
• Pacienti užívající některou z následujících léků, pokud pacient neužíval stabilní dávky takových látek po dobu posledních dvou (2) měsíců před vstupem do studie: thiazidová nebo furosemidová diuretika, betablokátory nebo jiné chronické léky se známými nežádoucími účinky na úrovně glukózové tolerance. Pacientky mohou užívat stabilní dávky estrogenů nebo jinou hormonální substituční terapii, pokud pacientka tyto přípravky užívala předchozí dva (2) měsíce. Pacienti užívající systémové glukokortikoidy budou vyloučeni.

Léčba silnými induktory nebo inhibitory CYP2C8 nebo léčba substráty CYP2B6 nebo CYP2C8. Při chronickém podávání by měly být vyměněny 2 měsíce před zahájením studie (viz zařazovací kritérium č. 3). Pokud nejsou podávány chronicky, měly by být vysazeny alespoň 7 dní před prvním podáním.

- Pacienti s:

1. Anamnéza myopatií nebo známky aktivních svalových onemocnění
2. Nestabilní kardiovaskulární onemocnění, včetně:

i. Nestabilní angina pectoris (tj. nové nebo zhoršující se příznaky ischemické choroby srdeční během posledních 3 měsíců), akutní koronární syndrom během posledních 6 měsíců, akutní infarkt myokardu během posledních 3 měsíců nebo srdeční selhání třídy New York Heart Association (III-IV ) nebo zhoršení městnavého srdečního selhání nebo intervence na koronární tepně během posledních 6 měsíců ii. Anamnéza (během předchozích 3 měsíců) nebo současné nestabilní srdeční dysrytmie iii. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg.

iv. Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 6 měsíců c. d. anamnéza malignity v posledních 5 letech a/nebo aktivní novotvar s výjimkou vyřešeného povrchového nemelanomového karcinomu kůže d. Anamnéza onemocnění močového měchýře a/nebo hematurie nebo současná hematurie, pokud není způsobena infekcí močových cest, např. Jakákoli z následujících laboratorních hodnot: ii. Sérový bilirubin > 1,3 mg/dl (nebo > 22,2 µmol/l). Pacienti s bilirubinem > 1,3 mg/dl mohou být zahrnuti, pokud nekonjugovaný bilirubin na pozadí Gilbertova syndromu.

iii. ALT v séru > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. krevní destičky < 150 000 na mikrolitr krve vi. Poškození ledvin prokázané odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Celková kreatininkináza > 1,5 X ULN viii. Lipáza > 1,3X ULN nebo >2,0X ULN, pokud je na inhibitoru DPP-IV. *(pokud jsou abnormální hodnoty potvrzeny při opakování během 3 týdnů) ix. Hemoglobin A1c > 9,5 %

• Významná systémová nebo závažná onemocnění jiná než onemocnění jater, včetně těch, která jsou uvedena ve vylučovacích kritériích č. 8, a plicní onemocnění, transplantace orgánů, závažná psychiatrická onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího bránila léčbě lanifibranorem a/nebo adekvátnímu sledování.
• HB antigen > 0, HCV > 0 (pacienti s infekcí HCV v anamnéze mohou být zařazeni, pokud je HCV PCR negativní déle než 3 roky), předchozí infekce HIV.
• Těhotenství/kojení nebo neschopnost dodržovat vhodnou antikoncepci u žen ve fertilním věku.
• Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího bránila způsobilosti nebo dodržování nebo případně bránila dokončení studie.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) > 45 kg/m2.
• Diabetes 1. typu a diabetik 2. typu na inzulínu.
• Diabetická ketoacidóza.
• Plazmatické triglyceridy nalačno > 500 mg/dl.
• Poruchy hemostázy nebo současná léčba antikoagulancii.
• Účast na jakékoli jiné výzkumné lékové studii během předchozích 3 měsíců.
• Máte známou přecitlivělost na kteroukoli složku nebo pomocnou látku IMP, včetně: monohydrátu laktosy, hypromelózy, natrium-laurylsulfátu, sodné soli glykolátu škrobu, magnesium-stearátu, Opadry™ II 85F18422, DSS Granular, mikrokrystalické celulózy, kukuřičného škrobu.
• Být možná závislí na vyšetřovateli (např. včetně, ale nikoli výhradně, přidruženého zaměstnance).
• Osteopenie nebo jakékoli jiné dobře zdokumentované onemocnění kostí. Může být zařazen pacient bez dobře zdokumentované osteopenie léčený z preventivních důvodů vitaminem D a/nebo doplňky na bázi vápníku.
• Klaustrofobie v míře, která brání toleranci vyšetření MRI. Sedace je povolena podle uvážení zkoušejícího.
• Kovový implantát jakéhokoli druhu, který brání vyšetření magnetickou rezonancí, mimo jiné včetně: klipů aneuryzmat, kovových cizích těles, cévních štěpů nebo srdečních implantátů, neurálního stimulátoru, kovového antikoncepčního zařízení, tetování, piercingu, který nelze odstranit, kochleárního implantátu; nebo jakákoli jiná kontraindikace vyšetření MRI.