Lanifibranor hos pasienter med type 2 diabetes og ikke-alkoholisk fettleversykdom

Inklusjonskriterier:

• Kunne kommunisere meningsfullt med etterforskeren og juridisk kompetent til å gi skriftlig informert samtykke
• Har en alder mellom 21 og 75 år inkludert
• Forsøkspersonene bør være på stabil standard for omsorg og bakgrunnsterapi for pågående kroniske tilstander, inkludert stabile doser av antidiabetiske medisiner, i minst to (2) måneder før prøvestart.

• Har ukontrollert diabetes med en fastende plasmaglukose (FPG) ≥ 100 mg/dL men ≤ 250 mg/dL og HbA1c ≥ 6,0 % men ≤ 9,5 %, på diett alene eller på metformin (≥1 000 mg/dag), og/eller sulfonylurea- og/eller DPP-IV-behandling, SGLT2-hemmere eller GLP1RA. Disse medisinene vil fortsette med stabile doser under hele studien.

  1. Pasienter med HbA1c > 8,0 % men ≤ 9,5 % vil få metformin (minimumsdose som kreves: 1000 mg/dag) maksimert til 1000 mg BID og/eller glimepirid 2 mg én gang daglig lagt til i løpet av de første 2 ukene av innkjøringsperioden . Baseline-besøket for å starte lanifibranor (V4; Tid 0 eller randomiseringsbesøk) vil ikke være tidligere enn 8 uker fra titrering av diabetesmedisin, og pasienten bør ha en HbA1c ≤9,0 % for å fortsette til randomisering (V4).
  2. I tillegg, hvis både metformin og glimepirid (eller en annen sulfonylurea) allerede er maksimert ved studiestart (eller pasienten er intolerant for noen av dem) og HbA1c ≥ 9,0 % men ≤ 9,5 %, vil vi legge til sitagliptin 100 mg daglig (eller tilsvarende dose av en annen DPP-IV-hemmer) for å nå en HbA1c ≤9,0 % for å fortsette til randomisering (V4).
• Tilstedeværelse av hepatisk steatose (intrahepatisk triglyserider IHTG) > 10 % bestemt ved magnetisk resonans og spektroskopi (1H-MRS).
• Har ingen nye symptomer assosiert med dekompensert diabetes de siste 3 månedene.

• Kompensert leversykdom med følgende hematologiske og biokjemiske kriterier ved inngåelse av protokoll:

  • Hemoglobin > 11 g/dL for kvinner og > 12 g/dL for menn
  • Hvite blodlegemer (WBC) > 2,5 K/µL
  • Nøytrofiltall > 1,5 K/µL
  • Total bilirubin ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Pasienter med bilirubin ≤ 1,3 mg/dL kan inkluderes dersom ikke-konjugert bilirubin i sammenheng med Gilberts syndrom.
  • Albumin > 36 g/L
• Ingen andre årsaker til kronisk leversykdom (autoimmun, primær biliær kolangitt, HBV, HCV, Wilsons, α-1-antitrypsinmangel, hemokromatose, annet).
• Negativ graviditetstest eller minst to år etter menopausal. Kvinner med fruktbarhet (dvs. fertile, etter menarche og inntil de blir postmenopausale med mindre de er permanent sterile) må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell/progesteron-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, intrauterint apparat, intrauterint hormonfrigjørende system, bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner). Prevensjonsmetoden må følges i minst én menstruasjonssyklus etter endt studie.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis for annen leversykdom enn NAFLD.
• Historie med overdreven alkoholinntak, definert av ≥ 21 enheter alkohol per uke hos menn og ≥ 14 enheter alkohol per uke hos kvinner i to år før innmelding, der en "enhet" alkohol tilsvarer 12-unse øl, 4 -unse glass vin, eller 1 unse shot sterk brennevin.
• Ustabil metabolsk tilstand: Vektendring > 5 kg i løpet av de 3 månedene før registrering, diabetes med dårlig glykemisk kontroll (HgbA1c > 9,5 % eller FPG > 250 mg/dl), introduksjon av et legemiddel mot fedme/malabsorberende eller restriktiv bariatrisk (vekt) tap) operasjon de siste 6 månedene før screening.
• Anamnese med gastrointestinal malabsorptiv bariatrisk kirurgi innen mindre enn 5 år eller inntak av legemidler som er kjent for å produsere leversteatose, inkludert kortikosteroider, høydoseøstrogener, metotreksat, tetracyklin eller amiodaron i løpet av de siste 6 månedene.
• Pasienter på sulfonylurea, metformin, GLP-1RA eller DPP-IV med mindre dosen og kroppsvekten (innen 5%) har vært stabil i minst to (2) måneder før studiestart.
• Pasienter på insulin, pioglitazon (eller tidligere bruk de siste 12 månedene).
• Pasienter på noen av følgende medisiner med mindre pasienten har vært på stabile doser av slike midler de siste to (2) månedene før de ble med i studien: tiazid- eller furosemid-diuretika, betablokkere eller andre kroniske medisiner med kjente bivirkninger på glukosetoleransenivåer. Pasienter kan ta stabile doser av østrogener eller annen hormonell erstatningsterapi hvis pasienten har vært på disse midlene de siste to (2) månedene. Pasienter som tar systemiske glukokortikoider vil bli ekskludert.

Behandling med sterke induktorer eller hemmere av CYP2C8, eller behandling med substrater av CYP2B6 eller CYP2C8. Når de administreres kronisk, bør de erstattes 2 måneder før prøvestart (se inklusjonskriterium #3). Hvis de ikke administreres kronisk, bør de stoppes minst 7 dager før første dosering.

- Pasienter med:

1. Historie med myopatier eller bevis på aktive muskelsykdommer
2. Ustabil kardiovaskulær sykdom, inkludert:

Jeg. Ustabil angina (dvs. nye eller forverrede symptomer på koronar hjertesykdom i løpet av de siste 3 månedene), akutt koronarsyndrom i løpet av de siste 6 månedene, akutt hjerteinfarkt de siste 3 månedene eller hjertesvikt i New York Heart Association-klasse (III-IV) ) eller forverret kongestiv hjertesvikt, eller koronararterieintervensjon, i løpet av de siste 6 månedene ii. Anamnese med (innen tidligere 3 måneder) eller nåværende ustabile hjerterytmeforstyrrelser iii. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg.

iv. Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene c. Anamnese med malignitet de siste 5 årene og/eller aktiv neoplasma med unntak av løst overfladisk ikke-melanom hudkreft d. Anamnese med blæresykdom og/eller hematuri eller har nåværende hematuri med mindre det skyldes en urinveisinfeksjon, f. Enhver av følgende laboratorieverdier: ii. Serumbilirubin > 1,3 mg/dL (eller > 22,2 µmol/L). Pasienter med bilirubin >1,3 mg/dL kan inkluderes dersom ikke-konjugert bilirubin i sammenheng med Gilberts syndrom.

iii. Serum ALT > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Blodplater < 150 000 per mikroliter blod vi. Nedsatt nyrefunksjon som vist ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Total kreatininkinase > 1,5 X ULN viii. Lipase > 1,3X ULN eller >2,0X ULN hvis på en DPP-IV-hemmer. *(hvis unormale verdier bekreftes når de gjentas innen 3 uker) ix. Hemoglobin A1c > 9,5 %

• Signifikante systemiske eller alvorlige sykdommer andre enn leversykdom, inkludert de som er oppført i eksklusjonskriterier #8 og lungesykdom, organtransplantasjon, alvorlig psykiatrisk sykdom, som etter utforskerens oppfatning vil utelukke behandling med lanifibranor og/eller tilstrekkelig oppfølging.
• HB-antigen > 0, HCV > 0 (pasienter med HCV-infeksjon i anamnesen kan inkluderes dersom HCV PCR er negativ siden mer enn 3 år), tidligere HIV-infeksjon.
• Graviditet/amming eller manglende evne til å følge tilstrekkelig prevensjon hos kvinner i fertil alder.
• Enhver annen tilstand som etter utrederens oppfatning vil hindre kompetanse eller etterlevelse eller muligens hindre gjennomføring av studien.
• Kroppsmasseindeks (BMI) > 45 kg/m2.
• Type 1 diabetes og type 2 diabetes pasient på insulin.
• Diabetisk ketoacidose.
• Fastende plasmatriglyserider > 500 mg/dL.
• Hemostaseforstyrrelser eller nåværende behandling med antikoagulantia.
• Deltakelse i en hvilken som helst annen legemiddelstudie innen de foregående 3 månedene.
• Har en kjent overfølsomhet overfor noen av ingrediensene eller hjelpestoffene i IMP inkludert: Laktosemonohydrat, hypromellose, natriumlaurylsulfat, natriumstivelsesglykolat, magnesiumstearat, Opadry™ II 85F18422, DSS Granulær, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse.
• Vær muligens avhengig av etterforskeren (f.eks. inkludert, men ikke begrenset til, tilknyttet ansatt).
• Osteopeni eller annen godt dokumentert bensykdom. Pasient uten godt dokumentert osteopeni behandlet med vitamin D og/eller kalsiumbaserte tilskudd av forebyggende årsaker kan inkluderes.
• Klaustrofobi i en grad som forhindrer toleranse for MR-skanningsprosedyre. Sedasjon er tillatt etter etterforskerens skjønn.
• Metallisk implantat av noe slag som forhindrer MR-undersøkelse inkludert, men ikke begrenset til: aneurismeklemmer, metalliske fremmedlegemer, vaskulære implantater eller hjerteimplantater, nevrale stimulatorer, metallisk prevensjonsmiddel, tatovering, kroppspiercing som ikke kan fjernes, cochleaimplantat; eller annen kontraindikasjon for MR-undersøkelse.